# Contexte important à connaître avant de lire > Lisez les anecdotes collectées sur ce que sera le microdosage de Pharmahuasca dans r/dimethyltryptaminex Parmi les neurotransmetteurs monoamines, à savoir la sérotonine (5-HT), la dopamine et la noradrénaline, les récepteurs 5-HT sont les plus dominants dans le cortex cérébral. Alors que les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline sont présents dans le cortex préfrontal (PFC), ils se trouvent principalement dans des régions sous-corticales telles que l'amygdale noradrénergique et le VTA/NAcc dopaminergique. Les voies de la sérotonine dans le cortex cérébral (violet) et celles de la dopamine dans les régions sous-corticales (bleu) montrent que le 5-HT1A est le récepteur 5-HT le plus exprimé dans l'ensemble du cerveau, tandis que le 5-HT2A est le récepteur 5-HT le plus exprimé dans le cortex cérébral, en particulier dans le PFC > Certaines images devaient être combinées en raison de la limite d'images/vidéos de Reddit Le cortex cérébral contient bien sûr le cortex préfrontal (PFC), qui présente une expression très prononcée du 5-HT2A, mettant en évidence le rôle du 5-HT2A dans les fonctions cognitives de haut niveau \[x, x, x\]. Le cortex cérébral est la couche la plus externe du cerveau, créant de nombreux replis, augmentant ainsi considérablement la surface, ce qui permet un nombre de neurones beaucoup plus élevé contrairement aux régions sous-corticales qui sont les régions les plus internes du cerveau, ces régions peuvent être décrites comme subconscientes. Le cortex cérébral est composé de six couches corticales distinctes, chacune ayant des caractéristiques uniques. Les six couches corticales distinctes, avec une forte expression du 5-HT2A sur les dendrites apicales (orange) et une forte expression du 5-HT1A sur le segment initial de l'axone (bleu) Les neurones pyramidaux de la couche V sont les plus grands de tout le cortex cérébral, leurs dendrites apicales et basales s'étendent largement à travers toutes les autres couches corticales \[x, x, x\]. Ces dendrites des neurones pyramidaux de la couche V reçoivent des informations des autres couches corticales et les transmettent aux régions sous-corticales, servant de point de convergence entre le PFC et les régions sous-corticales, faisant ainsi des neurones de la couche V la cible la plus importante pour le contrôle descendant. Le 5-HT2A est spécifiquement exprimé sur les dendrites apicales, il améliore donc l'entrée sensorielle des autres couches corticales projetant vers le neurone pyramidal de la couche V \[x\]. En raison de leur taille et du fait qu'ils ont de loin les arbres dendritiques les plus étendus, ils sont les plus capables de restructurer les voies de la neuroplasticité. Le 5-HT2A se trouve dans plusieurs couches corticales, mais il est plus abondant dans la couche V. Cela fait du 5-HT2A une approche ciblée pour améliorer à la fois la cognition et le contrôle descendant.     # Mécanismes du récepteur 5-HT2A Le 5-HT2A sont des récepteurs excitateurs couplés aux protéines Gq, quand ils sont activés, cela provoque la libération de Ca2+ intracellulaire stocké par la protéine Gq et active la PKC, un ion et une kinase cruciaux dans la signalisation neuronale \[x\]. Et la protéine Gβγ ouvre/ferme les canaux ioniques voisins, ce qui entraîne une augmentation nette de la charge électrique positive. 5-HT2A Gq-protéine La PKC améliore la neurotransmission AMPA/NMDA en phosphorylant le récepteur NMDA (GluN2A/B) et le récepteur AMPA (GluA1/2) \[x, x\]. De plus, la kinase Src phosphoryle le NMDA (GluN2A), renforçant ainsi la neurotransmission NMDA. Le 5-HT2A et le NMDA se trouvent très proches l'un de l'autre, permettant ces interactions localisées uniques. Le 5-HT2A potentialise le NMDA avec la kinase Src Pour souligner la puissance du 5-HT2A sur le 5-HT2B/C, étant donné qu'ils sont tous des récepteurs 5-HT couplés à la protéine Gq; un antagoniste du 5-HT2A et un inverse agoniste (Kétansérine, M100907, SR-46349B) bloquent cette potentialisation, mais un antagoniste du 5-HT2C (RS-102221) ne bloque pas cela, et ni un agoniste du 5-HT2B ou 5-HT2C (BW-723C86, MK212) n'est capable de reproduire l'augmentation significative de l'activité excitatoire du 5-HT2A \[x, x, x\]. De plus, il a été découvert que la réduction génétique de 5-HT2A provoque une altération significative de l'activité NMDA en raison du manque d'activité de la PKC, qui dépend fortement de la protéine Gq du 5-HT2A. L'activation du 5-HT2A augmente la signalisation AMPA, et le 5-HT2A est essentiel pour l'apprentissage associatif \[x, x\]. Agoniste 5-HT2A (DOI) améliore significativement la neurotransmission NMDA et l'apprentissage associatif On peut conclure que le 5-HT2A agit comme le principal amplificateur du PFC dans la neurotransmission AMPA/NMDA et non d'autres récepteurs, en raison de son expression élevée en tant que récepteur couplé aux protéines Gq dans le PFC, et par son amélioration localisée unique de l'AMPA/NMDA par l'intermédiaire de la Src kinase/PKC. En résumé, avec tous ces mécanismes uniques, des circuits désirables et une expression extrêmement élevée dans le PFC, le 5-HT2A est la meilleure cible globale pour l'amélioration cognitive et les objectifs thérapeutiques en raison de son rôle dans la neurotransmission et le contrôle descendant. Il existe deux formes importantes du récepteur 5-HT2A; l'hétérodimère 5-HT2A - mGluR2 et le 5-HT2A intracellulaire. L'hétérodimère 5-HT2A - mGluR2 excelle dans la stimulation et l'amélioration cognitive, tandis que le 5-HT2A intracellulaire est la cible thérapeutique la plus efficace pour une neuroplasticité durable et le rétablissement du contrôle descendant.      # L'hétérodimère 5-HT2A - mGluR2 : Amélioration cognitive, stimulation et motivation Le mGluR2 est le principal récepteur glutamate inhibiteur présynaptique des neurones pyramidaux qui inhibe la production de cAMP à partir de l'ATP, inhibant la libération de glutamate. Il peut former un hétérodimère avec le 5-HT2A, ce qui nuit considérablement à la signalisation par protéine Gq du 5-HT2A en tant que mécanisme de régulation. La sérotonine (5-HT) a réduit de manière significative la signalisation Gq-protéine du 5-HT2A dans l'hétérodimère, mais les psychédéliques (DOI) inhibent de manière unique le mGluR2 pour rétablir de manière significative le biais de signalisation Gq-protéine Dans l'hétérodimère 5-HT2A - mGluR2, les psychédéliques se lient au 5-HT2A, provoquant un changement de forme inhibiteur unique du récepteur mGluR2 juste à côté, ce qui empêche la fonction inhibitrice du mGluR2 \[x\], permettant une augmentation substantielle de la libération de glutamate et créant un effet stimulant sur le PFC, entraînant une perception accrue/vitesse de traitement, attention, pensée logique, mémoire de travail, etc. Un psychédélique non hallucinogène bien connu, le Tabernanthalog, est toujours reconnu pour promouvoir considérablement la neuroplasticité, mais n'est connu pour aucun effet stimulant ou amélioration cognitive puissante. Ceci est attendu, car les psychédéliques non hallucinogènes ne produisent pas de réponse de torsion de la tête (HTR) car l'inhibition du mGluR2 est nécessaire pour produire une HTR, comme discuté plus en détail plus loin dans le post \[x, x\]. Le mGluR2 est le récepteur couplé aux protéines Gi présynaptique le plus largement exprimé dans la couche V, tandis que d'autres récepteurs inhibiteurs couplés aux protéines Gi sont rares \[x\]. Le mGluR2 est également exprimé dans les couches II/III, faisant du mGluR2 un moyen ciblé d'améliorer la libération de glutamate dans des régions désirables du PFC \[x, x, x, x\]. Pour souligner l'importance d'augmenter le glutamate dans le PFC pour l'amélioration cognitive, une étude a révélé qu'un rapport glutamate/GABA plus élevé est fortement associé à un indice de mémoire de travail plus élevé, un bon prédicteur de la fonction du PFC \[x\]. De plus, induire artificiellement un stress chronique avec un glucocorticoïde (Hydrocortisone) pour désréguler la signalisation du glutamate dans le PFC altère significativement la mémoire de travail \[x\]. Fait intéressant, le dlPFC qui est la région la mieux développée et orientée vers la logique du PFC, mais pas d'autres régions du PFC, améliore de manière unique les voies dopaminergiques dans le VTA/NAcc en réponse à une récompense anticipée, montrant l'importance du dlPFC pour générer un comportement orienté vers un objectif \[x\]. Le 5-HT2A stimule de manière unique cette interaction tout en préférant la libération de dopamine dans le PFC et le NAcc plutôt que le VTA. Circuits montrant comment le 5-HT2A inhibe préférentiellement le VTA tout en renforçant le NAcc, produisant un état d'effort élevé avec une activité VTA plus faible et une activité NAcc plus élevée (vert) C'est extrêmement intéressant car une activité NAcc plus élevée et une activité VTA plus faible est un indicateur précis d'un effort accru, suggérant que le 5-HT2A est capable de produire un état d'effort élevé \[x\]. Pour étayer ces données pharmacologiques, cela est bloqué par un antagoniste 5-HT2A (MDL-11939, SR-46349, M100907, Risperidone), mais pas par un antagoniste 5-HT2C (SB-206553) \[x, x, x, x\]. Une comparaison intéressante des améliorateurs cognitifs serait un nouveau psychédélique en microdosage et des amphétamines. Les propriétés stimulantes et d'amélioration cognitive des amphétamines sont dues à l'inhibition du DAT (transporteur de dopamine) dans le PFC, augmentant ainsi considérablement les niveaux de dopamine. Le principal inconvénient du DAT est qu'il est attendue principalement exprimé dans des régions dopaminergiques comme le VTA, ce qui est extrêmement indésirable car une hyperactivité de ces régions est responsable de la nature addictive et impulsive \[x\]. Ainsi, un psychédélique en microdosage a une bien meilleure modulation du VTA et du NAcc pour produire un état productif/focalisé, tout en augmentant à la fois les niveaux de glutamate et de dopamine dans le PFC, préférentiellement le glutamate. Ces mécanismes sous-tendent les principales propriétés stimulantes et d'amélioration cognitive de l'inhibition du mGluR2 par les psychoplastogènes agonistes 5-HT2A, un glutamate plus élevé dans le PFC ayant une forte synergie avec les mécanismes discutés précédemment, tels que la potentialisation unique de l'AMPA/NMDA par Src kinase/PKC.     # Interneurones GABAergiques en panier : Amélioration cognitive par la régulation des neurones pyramidaux Les récepteurs 5-HT2A sont également largement exprimés sur les interneurones GABAergiques à décharge rapide (PV+) dans le cortex cérébral, mais dans une moindre mesure que sur les neurones pyramidaux \[x, x, x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P)\]. Il existe deux types d'interneurones GABAergiques à décharge rapide (PV+), à savoir les neurones en panier et les lustres. Les interneurones GABAergiques en panier fournissent un rétrocontrôle négatif direct aux neurones pyramidaux en libérant du GABA vers le soma, régulant ainsi l'activité excitatoire globale d'un neurone pyramidal. Projection des interneurones GABAergiques en panier vers le soma des neurones pyramidaux Les interneurones GABAergiques en panier sont impliqués dans le minutage précis de l'activité des neurones pyramidaux en fournissant de rapides signaux inhibiteurs puissants, pour synchroniser le tir des neurones pyramidaux. Cela génère des oscillations rythmiques, connues sous le nom d'oscillations gamma (30 - 100 Hz). Ces oscillations gamma sont fortement associées à des processus cognitifs améliorés comme l'attention, l'apprentissage et la mémoire de travail. Ce rétrocontrôle négatif à décharge rapide améliore la clarté du signal et réduit le bruit indésirable de l'entrée sensorielle, améliorant la précision de la signalisation du neurone pyramidal. De plus, les interneurones GABAergiques en panier empêchent l'activité excitatoire d'atteindre des niveaux excitotoxiques, permettant une plus grande portée excitatoire, soutenant ainsi une neuroplasticité potentielle plus élevée grâce à une neuroprotection \[x, x30311-7.pdf), x, x01557-3), x, x, x\]. Les récepteurs 5-HT2A intracellulaires dans les interneurones GABAergiques peuvent faire cela de la manière la plus efficace, ce qui est expliqué dans la section suivante \[x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P), x, x, x\]. Ce sont les principales raisons pour lesquelles la fourniture de neuroplasticité aux interneurones GABAergiques en panier est extrêmement souhaitable pour l'amélioration cognitive.     # 5-TH2A intracellulaire pour activer efficacement mTORC1 : La meilleure cible neuroplasticité & thérapeutique Une quantité significative de récepteurs 5-HT2A dans les neurones pyramidaux et les interneurones GABAergiques est intracellulaire, pour la plupart dans l'appareil de Golgi. L'appareil de Golgi est acide contrairement à l'espace extracellulaire de pH basique, cette acidité permet une signalisation soutenue du 5-HT2A longtemps après son activation \[x, x, x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P)\]. 5-HT2A extracellulaire sur la membrane du neurone (blanc), 5-HT2A intracellulaire (bleu), et les deux (superposés) La neuroplasticité est la capacité du cerveau à se réorganiser en formant de nouvelles voies neuronales, aidant à remplacer les circuits malsains responsables de schémas de pensée négatifs qui conduisent à un stress chronique et à la dépression. Cette capacité de restructuration, qui est très faible en dépression, peut être réactivée de manière plus efficace par les psychoplastogènes agonistes 5-HT2A perméables aux neurones. La cible requise des psychoplastogènes pour obtenir une augmentation significative de la neuroplasticité est mTORC1. En ce qui concerne les véritables problèmes de fond de la dépression et des maladies neuropsychiatriques connexes, ceux-ci sont souvent considérés comme des troubles liés au stress, ce qui inclut la dépression, l'anxiété, la dépendance, le trouble bipolaire, la schizophrénie et le SSPT, étant donné qu'ils peuvent être déclenchés ou aggravés par un stress chronique. D'un point de vue pharmacologique bien établi, le stress chronique entraîne la libération prolongée de noradrénaline, d'hormones de stress (glucocorticoïdes, CRH, ACTH) et de cytokines inflammatoires (1β, IL-6, TNF-α). Cela renforce l'amygdale tout en induisant une neurodégénérescence synergique des circuits du PFC essentiels à la régulation de l'humeur, en particulier les neurones pyramidaux de la couche V, détruisant le contrôle descendant du PFC. Plus de détails sur l'amygdale se trouvent dans la section suivante. La couche V est la plus importante des couches corticales car elle contient les neurones pyramidaux les plus grands avec les dendrites les plus étendues et connecte le PFC à l'amygdale. Ces caractéristiques les rendent extrêmement capables de changements dendritiques et synaptiques significatifs pour restaurer les déficits induits par le stress et le contrôle descendant. Contrôle descendant du PFC sur les régions sous-corticales (amygdale, VTA/NAcc, DRN, dPAG) Ainsi, des preuves étendues indiquent que la destruction des circuits régulateurs de la couche V du PFC sur les régions sous-corticales, principalement l'amygdale noradrénergique, qui régulent les comportements émotionnels tels que la dépression, l'anxiété et l'impulsion, constitue le point de convergence sous-jacent de nombreux troubles et maladies neuropsychiatriques. Signalisation en aval pour activer mTORC1 Les patients atteints de troubles de l'humeur neurodégénératifs liés au stress présentent des niveaux plus faibles de BDNF et TrkB, une taille de neurones corticaux réduite, des niveaux de protéines synaptiques (AMPA/NMDA, canaux ioniques) plus bas et moins de épines dendritiques/synapses dans le PFC, tous des problèmes résultant d'une activité réduite de mTORC1 \[x\]. Les dommages structurels résultants sont la rétraction des dendrites et la perte d'épines dendritiques et de synapses, soit l'exact opposé de la neuroplasticité. mTORC1 est nécessaire à la synthèse de gènes clés induisant la plasticité (c-Fos, EGR-1/2), de facteurs neurotrophiques et de neuropeptides (BDNF, GH, β-endorphine, oxytocine), de récepteurs synaptiques (AMPA/NMDA) et de canaux ioniques, conduisant à l'induction de la neuroplasticité et s'attaquant directement aux déficits retrouvés dans la dépression \[x, x, x\]. Il est très intéressant que Rheb et Rab1A, qui sont des activateurs importants de mTORC1, soient localisés sur le golgi, ce qui signifie que le 5-HT2A peut activer efficacement à la fois Rheb et Rab1A par des interactions localisées, car ils se trouvent tous dans le golgi. De plus, le golgi et les lysosomes, où se trouve mTORC1, forment des sites de contact entre eux pour une interaction efficace \[x, x, x\]. Ces interactions intracellulaires localisées montrent que le golgi, qui exprime le 5-HT2A, est une façon extrêmement ciblée d'activer efficacement mTORC1. Rheb, Rab1A, et 5-HT2A sont sur l'appareil de Golgi et mTORC1 est sur les lysosomes Fait intéressant, le 5-HT2A intracellulaire est co-localisé avec une protéine associée aux microtubules (MAP1A) \[x\]. Pour soutenir l'importance de mTORC1 dans la neuroplasticité avec des données pharmacologiques, un antagoniste du 5-HT2A (Kétansérine) perméable aux neurones, la deletion génétique du 5-HT2A, et un inhibiteur de mTORC1 (Rapamycine), bloquent complètement la neuroplasticité des psychoplastogènes \[x, x, x\]. Un antagoniste de TrkB (ANA-12), le récepteur du BDNF qui est le principal facteur neurotrophique libéré par mTORC1, inverse complètement la neuroplasticité \[x\]. Pour s'assurer que la perméabilité neuronale est bien la caractéristique requise dans les psychoplastogènes agonistes du 5-HT2A; les agonistes 5-HT2A non perméables aux membranes (TMT, Psy N+) induisent une neuroplasticité insignifiante comme prévu, mais avec l'électroporation, qui permet à tout composé de pénétrer la membrane, ils obtiennent une neuroplasticité similaire à celle des agonistes 5-HT2A perméables aux membranes (DMT, Psi) en accédant au 5-HT2A intracellulaire. Et l'antagoniste 5-HT2A perméable aux membranes (KTSN), qui est capable de bloquer le 5-HT2A intracellulaire, réduit significativement la neuroplasticité du DMT. L'antagoniste 5-HT2A non perméable aux membranes (MKTSN N+), capable de ne bloquer que le 5-HT2A extracellulaire, réduit légèrement la neuroplasticité du DMT, mais avec l'électroporation, MKTSN N+ inverse complètement la neuroplasticité du DMT en bloquant le 5-HT2A intracellulaire comme KTSN \[x\]. https://preview.redd.it/wrpf8uxsbkod1.png?width=2133&format=png&auto=webp&s=b85e76a11820a5a8852f306a5730356a6b84413a > DMT et Psilocin - agonistes 5-HT2A perméables aux membranes TMT et Psilocybine (N+) - agonistes 5-HT2A non perméables aux membranes à cause du N+ KTSN - antagoniste 5-HT2A perméable aux membranes, Kétansérine MKTSN (N+) - antagoniste 5-HT2A non perméable aux membranes à cause du N+, Methylkétansérine Électroporation - un bref pulse électrique qui ouvre des pores dans la membrane neuronale, permettant à tout composé de passer à travers la membrane Ces résultats prouvent que le 5-HT2A intracellulaire induit la majorité de la neuroplasticité dans les psychoplastogènes agonistes 5-HT2A et que les psychoplastogènes agonistes 5-HT2A accèdent au 5-HT2A intracellulaire en étant perméables aux neurones. Un autre mécanisme intéressant unique aux psychédéliques sur le 5-HT2A est qu'ils utilisent les protéines Gq/s/i pour exprimer les gènes induisant la plasticité, tandis que des agonistes 5-HT2A non hallucinogènes comme la sérotonine ne peuvent utiliser que la protéine Gq. Cela est prouvé par le fait que les psychédéliques augmentent de manière unique l'expression de la réponse précoce à la croissance-1 (EGR-1) qui est un gène induisant la plasticité et qui dépend de la protéine Gi du mGluR2 \[x, x\]. Les psychédéliques biaisés pour la signalisation β-arrestin 2 sur 5-HT2A tels que le LSD ou le 25I-NBOMe contrarient la réponse de torsion de la tête (HTR) et induisent une régulation à la baisse significativement plus élevée \[x00028-1.pdf), x, x, x\]. Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) sont principalement exprimés à la surface du neurone avec quelques exceptions extrêmes qui sont 5-HT2A, MOR et mGluR5 \[x30329-5.pdf), x\]. Le but clair de l'expression intracellulaire est de prolonger la signalisation, comme expliqué plus tôt. Cela a beaucoup de sens pour le MOR de prolonger de manière souhaitable l'effet antidouleur des opioïdes et des endorphines qui sont synthétisés de manière commode à l'intérieur des cellules par le réticulum endoplasmique. Pour le mGluR5, il est également largement exprimé sur les dendrites apicales des neurones pyramidaux de la couche V et est un récepteur couplé aux protéines Gq, comme le 5-HT2A \[x\]. L'évolution elle-même a choisi de rendre le 5-HT2A intracellulaire pour tirer parti de son circuit extrêmement désiré et de son expression élevée dans la couche V du PFC afin d'activer efficacement mTORC1 par des interactions localisées. Il n'y a pas de doute : le 5-HT2A intracellulaire est la meilleure cible pour la neuroplasticité du cerveau.     # Interneurones GABAergiques en lustre de la couche V : Meilleure cible de contrôle descendant L'amygdale est une région du cerveau primitive noradrénergique responsable des réponses émotionnelles automatiques telles que la réponse de lutte ou de fuite; elle joue un rôle crucial dans le traitement rapide des menaces potentielles, y compris l'anxiété liée aux tâches. Ce traitement réflexif de l'anxiété était essentiel pour détecter les menaces et garantir la survie humaine dans le passé. Cependant, de nos jours, l'incapacité de l'amygdale à distinguer entre les véritables menaces et les menaces perçues entraîne souvent une anxiété sociale irrationnelle, et son entrée illogique concernant l'anxiété liée aux tâches conduit à une procrastination indésirable. Voici une bonne vidéo simplifiée par le Dr Kanojia pour les novices sur le sujet de la procrastination. La « paralysie par analyse » (c'est-à-dire l'analyse des tâches) fait référence à la procrastination induite par l'anxiété subconsciente lors de la considération de l'effort d'une tâche perçue comme désagréable. Lorsque l'amygdale perçoit des facteurs de stress environnementaux, le cerveau libère des niveaux élevés de noradrénaline, d'hormones de stress (glucocorticoïdes, CRH, ACTH) et de cytokines inflammatoires (1β, IL-6, TNF-α), ce qui affaiblit le traitement par le PFC et active l'amygdale, engagesons sa réponse de lutte ou de fuite, provoquant une anxiété involontaire et une peur conditionnée, mettant le cerveau dans un état plus primitif \[x, x\]. C'est pourquoi l'activité de l'amygdale a une relation directe avec l'anxiété. Comment le stress désactive rapidement le PFC et active l'amygdale Ces facteurs de stress sont préjudiciables à long terme, car l'exposition prolongée à la noradrénaline, aux hormones de stress et aux cytokines inflammatoires entraîne une neurotoxicité synergique combinée et détériore le cerveau au fil du temps, expliquant comment le stress chronique augmente la probabilité d'une maladie neurodégénérative plus tard dans la vie. Le PFC est actif dans des conditions saines, tandis que l'amygdale est active et le PFC inactif en cas de stress chronique Ainsi, l'anxiété sociale et la procrastination peuvent être caractérisées par une capacité réduite des neurones pyramidaux de la couche V du mPFC à réguler l'amygdale \[x, x\]. Pour soutenir cela, les troubles d'anxiété sociale et généralisée ont été associés à un nombre réduit de connexions synaptiques entre le mPFC et l'amygdale, compromettant la capacité du PFC à réguler la réponse de peur \[x\]. L'entrée illogique et contre-productive de l'amygdale devrait être réduite au silence dans la plupart des situations, en particulier lorsqu'elle est complètement inutile en matière de socialisation et de productivité. Les agonistes 5-HT2A bloquent directement cela, puisque les interneurones GABAergiques en lustre de la couche V qui expriment le 5-HT2A libèrent du GABA aux récepteurs GABAA spécifiquement sur le segment initial de l'axone des neurones pyramidaux, envoyant ainsi des signaux vers l'amygdale, inhibant précisément le signalement excessif à l'amygdale \[x, x, x\]. Interneurone GABAergique en lustre de la couche V projetant vers le segment initial de l'axone d'un neurone pyramidal Pour soutenir cela avec des données pharmacologiques, ce mécanisme inhibiteur de l'amygdale n'est bloqué que par un antagoniste 5-HT2A (Kétansérine), mais ni le 5-HT2B (BW-723C86) ni l'agoniste 5-HT2C (WAY-629) ne peuvent le reproduire \[x, x, x\]. Ainsi, le 5-HT2A spécifiquement sur les interneurones GABAergiques en lustre de la couche V inhibe la perception indésirable de la difficulté excessive des tâches et de l'anxiété sociale illogique en bloquant l'entrée de l'amygdale, qui est la région sous-corticale responsable de la contribution aux sentiments d'anxiété. C'est le même mécanisme par lequel les interneurones GABAergiques en lustre du mPFC régulent l'hyperactivité dans le VTA, qui est une région dopaminergique, bloquant ainsi l'entrée potentiellement addictive et impulsive de cette région sous-corticale \[x, x\].     # Conclusion : Le 5-HT2A intracellulaire est la meilleure cible neuroplasticité & thérapeutique, le 5-HT2A - mGluR2 est une excellente cible cognitive, et commentaires supplémentaires En ce qui concerne le choix du type de psychoplastogène le plus efficace, les psychédéliques sont les meilleurs car ils activent le plus efficacement mTORC1 par interaction localisée grâce au 5-HT2A intracellulaire. La perméabilité neuronale est le facteur le plus important pour créer le meilleur psychoplastogène possible pour pouvoir accéder au maximum de 5-HT2A afin de tirer pleinement parti de la neuroplasticité et du contrôle descendant. |.|Psychédéliques|Dissociatifs|Délirants| |:-|:-|:-|:-| |Exemples populaires|DMT, Psilocybine, LSD|Kétamine, DXM, PCP, Xénon, Protoxyde d'azote|Scopolamine (Datura), Diphénhydramine (Benadryl)| |Mécanisme d'activation de mTORC1|Activation intracellulaire du 5-HT2A sur l'appareil de Golgi|Antagonisme NMDA sur les interneurones GABAergiques pour libérer du glutamate pour activer AMPA/NMDA|Antagonisme M1 sur les interneurones GABAergiques pour libérer du glutamate pour activer AMPA/NMDA| Pour soutenir cela avec des données pharmacologiques, tous les psychédéliques tryptamines (Psilocin, DMT, 5-MeO-DMT) sont en réalité tous des agonistes partiels car ils présentent une moindre efficacité de la protéine Gq sur le 5-HT2A par rapport à l'agoniste complet, la sérotonine, car l'agoniste endogène est considéré comme la réponse maximale. Tandis que de nombreux psychédéliques phénéthylamines (2C-I, DOI, 25I-NBOMe, LSD) sont des agonistes complets avec une haute efficacité de la protéine Gq et une affinité extrêmement élevée, si bien que leur dosage est de l'ordre des mcg (microgrammes), mais leur forte signalisation β-arrestin 2 induit une tolérance rapide et contrecarre de manière indésirable la HTR. Fait intéressant, ces psychédéliques non hallucinogènes (Lisuride, 2-Br-LSD, 6-MeO-DMT, 6-F-DET) ont tous une faible efficacité de la protéine Gq, car ils n'inhibent pas suffisamment le mGluR2, ainsi la protéine Gi du mGluR2 a un biais de signalisation plus élevé par rapport à la protéine Gq dans l'hétérodimère 5-HT2A - mGluR2, entraînant une absence de HTR, de libération de glutamate et d'hallucinations \[x\]. Efficacité de la protéine Gq + β-arrestin des psychédéliques tryptamines et phénéthylamines De plus, non seulement le Psilocin et le LSD ont une plus grande efficacité de la protéine Gq et de la β-arrestine que le DMT, mais ils ont également une plus grande affinité, pourtant le DMT est le psychédélique le plus puissant \[x\]. |.|Affinité 5-HT2A (Ki)|Efficacité de la protéine Gq (300 min)|Efficacité de la β-arrestine (300 min)| |:-|:-|:-|:-| |DMT|127,0 nM|7,00|6,72| |Psilocin|107,2 nM|7,58|7,14| |LSD|3,5 nM|10,00|9,53| On peut donc conclure qu'aucune affinité plus élevée ni efficacité de la protéine Gq n'est l'approche la plus efficace pour trouver le meilleur agoniste pharmacologique du 5-HT2A. Pour identifier le facteur clé pour réaliser le psychoplastogène le plus efficace, parmi tous les analogues tryptamines testés, le DMT est le plus perméable aux neurones, suivi par le 5-MeO-DMT, le Psilocin (4-HO-DMT), puis le Bufoténine (5-HO-DMT). En revanche, la sérotonine (5-HO-Tryptamine, aussi appelée 5-HT) est complètement imperméable \[x, x\]. |.|Pas de méthyles|N-méthyl|N,N-diméthyl| |:-|:-|:-|:-| |Tryptamines|\-1,06 (Tryptamine)|1,20 (NMT)|1,59 (DMT)| |5-MeO-Tryptamines|0,51|1,25|1,53 (5-MeO-DMT)| |4-HO-Tryptamines|\-0,66|0,79|1,51 (Psilocin, 4-HO-DMT)| |5-HO-Tryptamines|\-2,25 (Sérotonine, 5-HT)|\-1,95|1,31 (Bufoténine, 5-HO-DMT)| Clairement, toute modification, même petite comme MET, à la molécule de DMT d'origine perd de manière indésirable la perméabilité, la puissance ou induit une tolérance rapide \[x\]. Le DMT est le tryptamine le plus petit et le plus simple, ce qui en fait le plus perméable aux neurones. Ainsi, la différence majeure et unique qui rend le DMT plus puissant que tous les psychédéliques est la perméabilité neuronale. Pour réaliser le meilleur psychoplastogène agoniste 5-HT2A possible, maximiser la perméabilité neuronale pour accéder au maximum de 5-HT2A doit être la priorité absolue. L'évolution a déterminé que le DMT est le plus efficace pour activer ces récepteurs 5-HT2A intracellulaires en raison de sa plus grande perméabilité neuronale, puisque l'enzyme INMT a été fournie pour créer le DMT à partir de la Tryptamine. Le principal substrat de l'INMT est la Tryptamine, mais pas d'autres tryptamines modifiées car elles aboutissent à des analogues N,N-diméthyl moins perméables. L'expression la plus élevée de l'INMT dans le cerveau humain se trouve dans les couches corticales du cortex cérébral \[x\]. Fait intéressant, l'INMT est localisé à proximité du sigma-1, suggérant que l'INMT est là pour activer efficacement le sigma-1 avec le DMT \[x\]. N,N-diméthyltryptamine est la plus perméable neuronale, synthèse de la sérotonine et du DMT à partir du L-Tryptophane En conclusion, les neurones pyramidaux de la couche V et les interneurones GABAergiques en lustre forment le circuit régulateur sur les régions sous-corticales, en particulier l'amygdale. Le 5-HT2A intracellulaire est extrêmement abondant dans le PFC, en particulier dans la couche V, et active efficacement mTORC1 par des interactions localisées pour induire significativement la neuroplasticité pour ces neurones de la couche V, rétablissant le contrôle descendant, faisant ainsi du 5-HT2A intracellulaire la cible thérapeutique la plus efficace. Le DMT, en tant que l'agoniste 5-HT2A le plus perméable aux neurones, tire pleinement parti de cela car les neurones pyramidaux de la couche V et les interneurones GABAergiques en lustre expriment bien sûr ces récepteurs 5-HT2A intracellulaires \[x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P), x, x, x\], tandis que le LSD et la Psilocybine ne sont pas aussi efficaces en raison d'une perméabilité neuronale plus faible. L'efficacité significativement plus élevée des psychédéliques (Psilocybine) par rapport à la Kétamine et aux ISRS (Fluoxétine) reflète ces mécanismes cibles du 5-HT2A intracellulaire, car les psychédéliques produisent des résultats antidépresseurs beaucoup plus rapides et plus importants dès la première semaine \[x\]. La Kétamine manque des interactions directes entre le 5-HT2A intracellulaire sur le golgi et le mTORC1 sur les lysosomes, limitant son efficacité, tandis que les ISRS ne peuvent pas accéder au 5-HT2A intracellulaire car la sérotonine est complètement imperméable, ce qui explique l'efficacité douteuse des ISRS. Efficacité antidépresseur d'un placebo/contrôle (rouge), l'ISRS Fluoxétine (bleu), la Kétamine (violet) et le psychédélique Psilocybine (orange) Un nouveau psychoplastogène à base de DMT en microdosage conçu pour augmenter la perméabilité neuronale activera autant de 5-HT2A intracellulaire que possible pour tirer pleinement parti de la neuroplasticité, du contrôle descendant, de la potentialisation de la neurotransmission AMPA/NMDA (protéine Gq, Src kinase/PKC) du 5-HT2A, tout en ayant l'amélioration cognitive d'une augmentation de la libération de glutamate due à l'inhibition du mGluR2 dans le PFC, ces mécanismes étant très synergétiques, créant le médicament unique le plus efficace tant sur le plan thérapeutique que cognitif. Ceci ne peut pas être réalisé avec des psychédéliques non hallucinogènes, car ils ont une faible efficacité de la protéine Gq en raison d'une inhibition du mGluR2, comme discuté plus haut, entraînant une activité PKC insuffisante qui dépend fortement de la protéine Gq du 5-HT2A, résultat d'une potentiation moins efficace de la neurotransmission AMPA/NMDA et d'une libération de glutamate insignifiante. C'est pourquoi le LSD et la Psilocybine ne sont pas perçus comme des améliorateurs cognitifs, simplement parce qu'ils atteignent le seuil des hallucinations trop tôt sans activer suffisamment de 5-HT2A intracellulaire. L'approche décrite ci-dessus va plus loin dans le potentiel thérapeutique en améliorant la concentration et l'attention, ce qui est bénéfique pour des conditions comme le TDA/TDAH, la majorité préférant cette approche à la récente tendance des sociétés de biotechnologie des psychédéliques non hallucinogènes. Je m'intéresse davantage à l'amélioration cognitive et au contrôle descendant, il est déjà évident que les psychoplastogènes agonistes 5-HT2A vont remplacer les ISRS obsolètes en tant qu'antidépresseurs à action rapide. > Mi-2024, le CYB003 de Cybin (Psilocin déutéré) et le MM120 de MindMed (Tartrate de LSD) ont obtenu le statut de voie rapide de la FDA après des résultats impressionnants d'essais cliniques humains avec un design d'essai clinique rigoureux. Le véritable potentiel du 5-HT2A n'a pas encore été pleinement réalisé car un bon agoniste 5-HT2A n'a pas encore été conçu. Puisque le DMT existe, le LSD et la Psilocybine ne sont pas proches de ce qui pourrait être le meilleur.