Dérégulation induite par le glutamate du cycle de Krebs dans le syndrome d'encéphalopathie mitochondriale avec épisodes semblables à un AVC (MELAS) est atténuée par l'exposition aux corps cétoniques (Publié : 2022-07-11)
https://www.mdpi.com/2227-9059/10/7/1665/htm>
Résumé
(1) Contexte : Le développement de la médecine mitochondriale a été sévèrement entravé par un manque de thérapies efficaces.
(2) Méthodes : Pour mieux comprendre le syndrome d’Encephalopathie Mitochondriale par Acidose Lactique avec épisodes semblables à un AVC (MELAS), des cellules cybrides neurales portant différents niveaux de mutations du variant d’ADN mitochondrial m.3243A > G ont été analysées en utilisant une approche multi-omique.
(3) Résultats : Des signatures métabolomiques spécifiques ont révélé que la voie du glutamate était significativement augmentée dans les cellules MELAS, avec une corrélation directe entre la concentration de glutamate et le niveau d'hétéroplasmie m.3243A > G. L'analyse transcriptomique dans des cellules mutantes a en outre révélé des altérations de groupes de gènes spécifiques, y compris ceux des voies du glutamate et de l'acide gamma-aminobutyrique, ainsi que du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Ces résultats ont été soutenus par l'analyse de tissu cérébral post-mortem d'un patient MELAS, confirmant la dysrégulation du glutamate. L'exposition des cellules MELAS à des corps cétoniques a significativement réduit le niveau de glutamate et amélioré les fonctions mitochondriales, réduisant l'accumulation de plusieurs métabolites intermédiaires du cycle de TCA et atténuant le déséquilibre redox NADH.
(4) Conclusions : Ainsi, une approche intégrée multi-omique des cellules MELAS a révélé que le glutamate est un biomarqueur prometteur de la maladie, tout en indiquant qu'un régime cétogène devrait être testé chez les patients MELAS.