Il n'existe pas de "mutants DHT" de Power, juste des patients qui ont besoin d'abiraterone pour abaisser leur DHEA.
Powers aime parler des "mutants DHT", concernant les femmes trans ayant un DHT élevé malgré de bonnes ou fortes doses d'E, et parfois un traitement AA approprié également, avec un T normal, bas ou très bas ; il pense que la prévalence est d'environ 1/30 : /r/DrWillPowers/comments/jbbcbi/today_i_saw_the_worst_dht_mutant_i_think_ill_ever/g8uyamt/
##EDIT : Avant de paniquer, une prévalence de 1/30 = 3/90 : cela concerne donc AU PIRE 4% des personnes. Vous avez 96% de chances d'aller bien. Relaxez-vous. Ce n'est pas pour vous, mais pour les 4% qui peuvent avoir des problèmes cliniques comme la perte de cheveux ou la remasculinisation ET dont les niveaux sanguins montrent un DHT élevé et éventuellement d'autres composés surrénaliens aussi ET tout cela se produit malgré un traitement approprié avec des doses efficaces d'anti-androgènes et d'estrogènes. C'est beaucoup de ET, donc détendez-vous, et rappelez-vous QUE VOUS N'AVEZ PAS BESOIN DE CHANGER VOTRE ANTI-ANDROGÈNE SI VOUS ALLEZ BIEN.
Son protocole est le bicalutamide (AA) et la finastéride ou la dutastéride (inhibiteur de la 5AR) pour bloquer la conversion T -> DHT par la 5alpha réductase : /r/DrWillPowers/comments/jbbcbi/today_i_saw_the_worst_dht_mutant_i_think_ill_ever/
Il s'inquiète également de la conversion P -> DHT par ce qu'il appelle la voie du "back door".
Comme une horloge cassée qui a raison deux fois par jour, ce n'est pas entièrement incorrect - en revanche, c'est principalement faux.
Dans ce fil que je viens de lire, certaines personnes comme /u/BaldingSince15Lol mentionnent correctement que le métabolisme surrénalien est la cause, et qu'un traitement par abiraterone est la solution, mais elles passent inaperçues... donc il est temps de mettre les faits au clair.
# Fait 1 : Les androgènes surrénaliens et gonadaux sont environ d'égale importance
Ce n'est pas moi qui le dis mais ce petit journal médical appelé Nature : https://www.nature.com/articles/nrurol.2010.231>
> Cependant, toute stratégie thérapeutique hormonale doit tenir compte du fait que deux sources d'androgènes presque équivalentes agissent dans la prostate, à savoir la testostérone d'origine testiculaire et les androgènes produits localement, testostérone et dihydrotestostérone (DHT) dérivés de la déhydroépiandrostérone d'origine surrénalienne.
"Source presque équivalente" - écrasez-en une et l'autre reste.
Reste-t-il équivalent sous thérapie anti-androgène ? Non madame, à cause de la régulation à la hausse du récepteur androgène :
> Cette observation peut s'expliquer soit par des niveaux élevés de récepteur androgène, qui peuvent augmenter la réponse à de faibles niveaux d'androgènes et également modifier la réponse aux anti-androgènes ; soit par biosynthèse locale d'androgènes.
C'était il y a 10 ans. Nous savons maintenant que c'est les deux.
# Fait 2 : Les androgènes peuvent rester élevés même avec un AA, en raison du métabolisme direct à partir de DHEA-S
Comment est-ce possible ? Parce que les cellules ont tout l'équipement enzymatique nécessaire pour créer tous les hormones dont elles pensent avoir besoin. D'après https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/187/2/1870169.xml> que vous devez absolument lire :
> Toutes les enzymes nécessaires pour transformer la DHEA en androgènes et/ou estrogènes sont exprimées de manière spécifique à la cellule dans une grande série de tissus cibles périphériques, permettant ainsi à tous les tissus sensibles aux androgènes et aux estrogènes de produire localement et de contrôler les niveaux intracentraux des stéroïdes sexuels selon les besoins locaux.
> En fait, les niveaux plasmatiques de DHEA-S chez les hommes et les femmes adultes sont 100 à 500 fois plus élevés que ceux de la testostérone et de 1000 à 10 000 fois plus élevés que ceux de l'estradiol, fournissant ainsi un grand réservoir de substrat pour la conversion en androgènes et/ou estrogènes dans les tissus intracrins périphériques qui possèdent naturellement l'équipement enzymatique nécessaire pour transformer la DHEA en stéroïdes sexuels actifs.
Lisez l'article complet, cela en vaut la peine, et vous verrez même que les cellules de la peau ont les capacités de fabriquer DHT à partir de DHEA.
# Fait 3 : Les études animales ne comptent pas beaucoup, car les humains sont un TYPE d'animal TRÈS différent
À moins que vous ne soyez un rat, ne parlez pas d'articles sur les rats, les cobayes ou je ne sais quoi.
Je sais que les gens disent que tous les hommes sont des cochons, mais encore une fois d'après https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/187/2/1870169.xml> ils ressemblent plutôt à des primates très spéciaux :
> Il est donc remarquable que l'homme, en plus de posséder des systèmes endocriniens et paracrines très sophistiqués, ait largement investi dans la formation de stéroïdes sexuels dans les tissus périphériques (Labrie et al. 1985, 1988, 1997a, Labrie 1991). En fait, alors que les ovaires et les testicules sont les sources exclusives des androgènes et estrogènes chez les mammifères inférieurs, la situation est très différente chez l'homme et les primates supérieurs, où les stéroïdes sexuels actifs sont en grande partie ou totalement synthétisés localement dans les tissus périphériques, fournissant ainsi aux tissus cibles des contrôles appropriés qui ajustent la formation et le métabolisme des stéroïdes sexuels aux besoins locaux.
> Cette situation d'un taux de sécrétion élevé des précurseurs sexuels androgènes chez les hommes et les femmes est ainsi complètement différente de tous les modèles animaux utilisés en laboratoire, à savoir les rats, les souris, les cobayes et tous les autres (sauf les singes).
Sauf pour les singes... donc je suppose que je peux faire une exception pour les singes. Et il semble en effet qu'il y a beaucoup de singes qui pratiquent la médecine et nous donnent des prescriptions étranges.
# Fait 4 : Même après une gonadectomie, les métabolites androgènes restent à 1/3 de la normale, et les tissus DHT à 70%
Enlevez les testicules, et d'une certaine manière, seulement 2/3 des produits de dégradation des androgènes disparaissent :
> Bien que l'orchidectomie, les estrogènes ou les agonistes ou antagonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) (par le blocage de la sécrétion de LH bioactive) provoquent une réduction de 90 à 95% de la concentration de testostérone circulante (Labrie et al. 1980, 1985, Waxman et al. 1983, Moghissi et al. 1984) (Fig. 4A), un effet beaucoup plus petit est observé sur le seul paramètre qui reflète directement l'action androgène intra-tissulaire, c'est-à-dire la concentration intra-prostatique de l'androgène puissant DHT. En fait, les niveaux intra-prostatiques de DHT ne sont réduits que de 50 à 70% après une castration médicale ou chirurgicale (Labrie et al. 1985, Bélandge et al. 1986) (Fig. 4A). De plus, comme l'illustre la Fig. 4B, les concentrations plasmatiques des deux principaux métabolites des androgènes, à savoir ADT-G et 3α-diol-G, restent respectivement à 28% et 37% du contrôle, après castration chez les hommes adultes (Bélandge et al. 1986), reflétant ainsi les niveaux élevés de précurseurs surrénaliens convertis en DHT dans la prostate.
Si après avoir arrêté vos courses hebdomadaires au supermarché, plus d'un tiers des déchets que vous produisez restent, je pense que vous devez peut-être commander quelque chose par amazon prime ou autre.
Et comme vous pouvez le lire ci-dessus, ce n'est pas juste ça, mais DHT est un cas spécial : il est maintenu à 70% de la normale (même plus élevé que ce que le 1/3 suggère).
De plus, comme le savent beaucoup de gens, après une SRS, il y a un rebond de remasculinisation : les glandes surrénales sont connues pour augmenter la production d'androgènes après l'opération.
# Fait 5 : Ce n'est pas seulement dans la prostate. De nombreuses cellules peuvent le faire :
Bien sûr, nous devrions extrapoler les données des patients cancéreux avec une pincée de sel - mais cela signifie que c'est physiologiquement possible, car les cellules ont tous les outils nécessaires pour faire ce qu'elles veulent :
> Il devient de plus en plus évident que les cellules mammaires possèdent des mécanismes de régulation complexes qui permettent un contrôle strict des niveaux intra-cellulaires des stéroïdes sexuels stimulants et inhibiteurs. Par exemple, nos données montrent que la DHT favorise la dégradation de l'E2 en E1, suggérant ainsi que l'activité anti-proliférative puissante de la DHT dans les cellules cancéreuses du sein humain ZR-75–1 stimulées par l'E2 est, du moins en partie, exercée sur l'activité de 17β-HSD (Adams 1985, Poulin et al. 1988, 1989, Couture et al. 1993). Inversement, nous avons constaté que les estrogènes provoquent une augmentation marquée de la production des métabolites androgènes glucuronidés 3α-diol-G, 3β-diol-G et ADT-G dans les cellules MCF-7, diminuant ainsi l'activité androgène inhibitrice (Roy et al. 1992). En fait, étant donné que la glucuronidation est la principale voie d'inactivation des androgènes, les enzymes inactivant les androgènes constituent un site important de régulation de la croissance du cancer du sein.
Notez aussi comment il mentionne que la DHT peut augmenter l'estrone, l'un des maux de ventre de Powers...
# Fait 6 : La DHEA est également responsable de 70% des estrogènes tissulaires :
La DHEA peut être transformée en androgènes ou en estrogènes. Avant la ménopause, la DHEA est responsable de 75% des estrogènes tissulaires - c'est énorme !!!
> Chez les femmes, le rôle des précurseurs surrénaliens DHEA-S, DHEA et 4-dione dans la formation périphérique des estrogènes est encore plus important que la situation chez les hommes pour les androgènes. En fait, chez les hommes, la sécrétion d'androgènes par les testicules se poursuit à un niveau élevé tout au long de la vie tandis que, chez les femmes, la sécrétion d'estrogènes par les ovaires cesse complètement à la ménopause, laissant ainsi les surrénales comme la seule source de stéroïdes sexuels. En fait, la meilleure estimation est que la formation intracrine des estrogènes dans les tissus périphériques chez les femmes représente 75% de tous les estrogènes avant la ménopause et près de 100% après la ménopause (Adams 1985, Labrie et al. 2003a). En plus de l'E2, un autre estrogène important mais encore largement non reconnu est l'androst-5-ène-3β,17β-diol (5-diol). Ce stéroïde d'origine surrénalienne a en fait été montré pour exercer des effets œstrogéniques directs dans des tissus sensibles aux estrogènes normaux et malins à des concentrations trouvées dans la circulation normale des femmes adultes (Adams 1985, Poulin & Labrie 1986, Simard et al. 1988).
# Fait 7 : Le SOPK et l'endométriose sont dus à cette conversion de la DHEA
La DHEA est déjà connue pour causer certaines maladies, lorsque les cellules commencent à utiliser leurs ressources pour faire ce qu'elles veulent. Mais vous ne qualifieriez pas les personnes atteintes de SOPK ou d'endométriose de "mutants de l'aromatase", n'est-ce pas ?
Même si leurs problèmes sont causés par un excès d'hormones fabriquées à partir de DHEA :
> Il convient également de noter que l'importance de la formation intracrine d'androgènes et d'estrogènes s'étend aux maladies non malignes telles que l'acné, la séborrhée, l'hirsutisme et l'alopécie androgénique ainsi qu'à l'ostéoporose et à l'atrophie vaginale (Cusan et al. 1994, Labrie et al. 1997b). Un autre exemple de la pertinence de l'intracrinalogie dans les maladies non malignes est l'endométriose (Bulun et al. 2000). À cet égard, il a récemment été démontré que l'aromatase est exprimée de manière aberrante dans l'endométriose, tandis que cette activité n'est pas détectable dans l'endomètre normal. De plus, une autre anomalie dans cette maladie est l'expression déficiente de l'HSD 17β de type 2, ce qui altère l'inactivation de l'E2 en E1. En conséquence, la formation accrue de l'E2 par aromatase associée à la diminution de l'inactivation de l'E2 par l'HSD 17β de type 2 conduit à une stimulation accrue de l'endomètre et de l'endométriose.
Alors pourquoi appeler des gens avec trop de DHT fabriquée à partir de DHEA des "mutants DHT" ???
# Fait 8 : Il existe un métabolisme direct des androgènes surrénaliens vers la DHT, qui passe dans le sang
> Il existe également de bonnes preuves que la DHT formée dans les tissus périphériques est essentiellement métabolisée localement avant son apparition dans la circulation (Horton & Lobo 1986, Horton 1992). Les catabolites de la phase I de la DHT incluent l'androstènedione, l'ADT, l'épiandrostérone, le 3α-diol et l'androstane-3β,17β-diol, qui sont formés par l'action d'une série d'isoformes de 3α/β-HSD et de 17β-HSD (Fig. 3) (Labrie et al. 2000a, Andersson 2001, Dufort et al. 2001, Luu-The 2001). Cependant, la plupart, voire la totalité, des tissus cibles androgènes expriment des isoformes de HSD capables de reconvertir les métabolites de phase I en DHT, suggérant ainsi qu'une régulation précise de ces enzymes est extrêmement importante pour contrôler la concentration de DHT dans les tissus cibles androgènes.
"métabolisé localement avant son apparition dans la circulation" dit tout.
# Fait 9 : Si vous êtes un humain et non un rat, arrêtez de gaspiller de l'argent sur les niveaux sanguins !!!
Je continue à répéter que les niveaux dans le sang sont au mieux des approximations incomplètes. Vous ne vous souciez pas des scores élevés mais des résultats cliniques.
> Le concept classique de sécrétion d'androgènes et d'estrogènes chez les femmes supposait que tous les stéroïdes sexuels devaient être transportés par la circulation générale après leur sécrétion par les ovaires avant d'atteindre les tissus cibles. Selon ce concept classique, on croyait à tort que les stéroïdes actifs pouvaient être mesurés directement dans la circulation, fournissant ainsi une mesure potentiellement valide de l'exposition générale de tout le corps aux stéroïdes sexuels.
Remarquez le ERRONEOUSLY. Vous ne pouvez pas avoir une bonne idée des stéroïdes actifs juste à partir de ceux qui circulent, à moins que vous ne soyez pas humain :
> En fait, ce concept n'est valide que pour les espèces animales inférieures aux primates mais ne s'applique pas à l'humain, notamment chez les femmes ménopausées où tous les estrogènes et presque tous les androgènes sont produits localement à partir de DHEA.
À moins de prouver le contraire (et alors je serai le premier à accueillir nos nouveaux souverains rats), nous sommes tous humains ici, alors réduisons les tests sanguins. Cela n'est utile que si vous êtes médecin et avez besoin de vous couvrir ou de jouer avec des normes sans sens de la WPATH.
# Mais il y a peut-être des effets spooky à distance
> Contrairement à la croyance précédente selon laquelle les testicules sont responsables de 90 à 95 % de la production totale d'androgènes chez les hommes (comme on pourrait l'inférer d'une diminution de 90 à 95 % de la testostérone sérique observée après la castration), il est désormais bien démontré que le tissu prostatique transforme efficacement les précurseurs stéroïdiens inactifs DHEA-S, DHEA et 4-dione en androgènes actifs, testostérone et DHT, localement dans les tissus périphériques, y compris la prostate, sans libération significative des androgènes actifs dans la circulation.
Dans les cas normaux, la DHT n'est pas libérée dans la circulation. Mais les observations de Powers restent valables : dans certains cas, peut-être 1/30, vous avez des personnes sous E2 et AA qui montrent mystérieusement des niveaux de DHT élevés. Pourquoi ? Je ne sais pas !
Nous ne devrions pas être si confiants à propos de l'endocrinologie. Nos connaissances médicales ressemblent un peu à celles du Moyen Âge : nous avons une idée générale des choses, mais nous avons souvent tort dans de nombreux cas. Et nous oublions beaucoup de choses que nous savions avant (plus sur cela ci-dessous).
Je suggère que nous ne qualifions pas ces cas de "mutants DHT" mais que nous préférions l'explication plus simple (rasoir d'Occam) : pour certaines raisons, une libération significative dans la circulation se produit : la DHT fabriquée dans les tissus périphériques trouve son chemin.
À première vue, si vous ne savez pas grand-chose sur les androgènes surrénaliens ou ces chiffres (en particulier le 70 %), cela semble défier la logique. Puis vous réalisez "non, en fait, cela a du sens". Rien de spooky - juste une variation autour de la normale.
Dans les années 1980, où les estrogènes étaient utilisés pour traiter le cancer de la prostate, ils savaient déjà l'importance des androgènes surrénaliens : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3883502/>
> Le rôle des androgènes surrénaliens comme stimuli potentiels du clone de cellules tumorales dépendant des hormones est soutenu par des études dans lesquelles d'importantes quantités de DHT ont été trouvées dans les prostates de patients en rechute clinique après une castration chirurgicale. Il y a des rapports indiquant que les procédures d'adénomectomie chirurgicale et médicale produisent des rémissions subséquentes chez environ 30 % des patients qui ont échoué après une castration ou un traitement à l'estrogène. La raison de supprimer toutes les sources de DHT est donc claire.
"Supprimer toutes les sources"... et cela fait maintenant environ 35 ans !!!
Mais il semble que nous ayons oublié les surrénales, donc Powers est comme Christophe Colomb, redécouvrant l'Amérique après que les Vikings et bien d'autres aient déjà fait leur chemin...
# Conclusion 1 : Nous ne savons rien
Nous n'avons pas une image complète et claire, mais nous savons que la privation androgénique peut conduire à une synthèse à niveau tissulaire de DHT : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3607121>
Nous ne savons pas encore vraiment pourquoi : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2667103/> :
> Les enquêtes sur la compréhension des effets de la DHEA sur la progression du cancer de la prostate humain ont soulevé plus de questions que de réponses.
Ce n'est pas constant. Cela peut se produire... ou pas :
> Alternativement, aucun métabolisme de la DHEA ne peut se produire, entraînant aucune conséquence néfaste de niveaux élevés de DHEA dans les tissus prostatiques.
Donc oui, nous ne savons rien.
# Conclusion 2 : Pensez d'abord à la porte d'entrée
Powers aime parler de la "voie du back-door", où la progestérone est utilisée pour fabriquer de la DHT, sans T comme intermédiaire mais avec l'androstènedione comme intermédiaire.
Mais avant de parler de cela, peut-être devrions-nous nous concentrer sur la porte d'entrée : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6438375/>
> Les mécanismes proposés pour la stéroïdogenèse intracrine intra-tumorale incluent : la voie de la porte d'entrée, qui utilise la DHEA et l'androstènedione (A4) comme précurseurs pour générer de la T qui est ensuite réduite en DHT par la 5α-réductase (SRD5A)-1, -2 ou -3 ; la voie du back-door, qui est initiée par la réduction de 17-hydroxyprogestérone par SRD5A1 pour produire de la DHT à travers des intermédiaires séquentiels androsténediol et androstanediol et donc sans T comme intermédiaire (Kamrath et al., 2012a, Kamrath et al., 2012b) ; et la seconde voie du back-door, qui métabolise également la progestérone pour produire de la DHT sans T comme intermédiaire mais avec l'androstènedione comme intermédiaire (Stuchbery et al., 2017, Mohler et al., 2011, Mostaghel, 2013, Fiandalo et al., 2014).
Même si cela est probable, cela ne s'arrête pas là :
> Une autre voie qui convertit l'A4 pour produire de la 11-kéto-testostérone (11KT) et de la 11-keto-5<alpha>-dihydrotestostérone (11KD) (Pretorius et al., 2016, Storbeck et al., 2013, Pretorius et al., 2017) a récemment émergé comme une voie potentiellement importante du métabolisme androgénique. Dans cette nouvelle voie établie, l'A4 est hydroxylé par le cytochrome P450 11β-hydroxylase (CYP11B1) en 11β-hydroxyandrostènedione (11OH-A4), qui est ensuite métabolisé en 11KT et 11KDHT. Étant donné que 11KT et 11KDHT ont été trouvés comme de puissants agonistes du récepteur androgène (Pretorius et al., 2016, Storbeck et al., 2013, Bloem et al., 2015), DHEAS, DHEA et A4 peuvent contribuer à la production d'androgènes stimulants du RA en plus de T et DHT. La mise en œuvre réelle de ces voies dépendrait de l'expression des enzymes clés dans le tissu tumoral, de la présence des substrats et cofacteurs requis, de la possibilité de production de DHT contournant T comme intermédiaire et des changements dans l'expression des enzymes et dans les concentrations de substrats/cofacteurs en réponse au type spécifique de TAA.
Donc oui... cela dépend d'un tas de choses que nous ne connaissons pas.
# Conclusion 3 : La DHEA compte énormément
Mais nous pouvons déjà nous concentrer sur le grand objectif : DHEA et plus particulièrement DHEA-S :
> Les précurseurs potentiels pour la production intracrine de T et DHT chez les humains et autres primates incluent la déhydroépiandrostérone (DHEA) et le sulfate de DHEA (DHEAS) qui sont produits dans les glandes surrénales (Rainey et al., 2002). DHEAS est l'androgène surrénalien prédominant et l'androgène le plus abondant dans la circulation. Les niveaux de DHEAS circulants et de DHEA se situent respectivement dans les plages de 3,5 μM et 10 nM (Travis et al., 2007, Wurzel et al., 2007, Ryan et al., 2007). De plus, les concentrations de DHEAS et DHEA restent dans les plages μM et nM après TAA (Snaterse et al., 2017). La DHEA est métabolisée en androstènedione (et plus loin en androstane-dione), ou en androsténediol, qui peuvent tous être convertis en une seule étape en T ou DHT dans le cadre de la voie de métabolisme androgénique de la porte d'entrée (Stuchbery et al., 2017, Fiandalo et al., 2014).
> Il est possible que la conversion de la DHEAS plus abondante en DHEA puisse fournir des concentrations intracellulaires de DHEA suffisantes pour déclencher la production de DHT. Par conséquent, la DHEAS doit être considérée comme un substrat potentiellement omniprésent pour la production de T et DHT après TAA en raison de sa forte abondance. Cependant, la contribution de la DHEAS à la production intracrine de T et DHT dans les cellules CRPC est inconnue. Le mécanisme de prise en charge de la DHEA pour entrer dans les cellules cancéreuses n'est pas clair, tandis que la DHEAS est un substrat connu pour de multiples transporteurs d'absorption, y compris les transporteurs de l'anion organique de soluté (SLCO) (Roth et al., 2012, Obaidat et al., 2012, Cho et al., 2014). De plus, l'expression à la fois dans les cellules épithéliales de la prostate et dans les cellules PCa de STS qui est nécessaire pour médiatiser la conversion de DHEAS en DHEA soutiendrait la capacité potentielle des cellules PCa à métaboliser la DHEAS. Par conséquent, il est essentiel que le rôle de la DHEAS dans la production intracrine de T et DHT soit clarifié, en particulier dans l'environnement post-TAA.
# Conclusion 4 : Il y a une régulation à la hausse des récepteurs androgènes, même avec le bicalutamide
> L'activité transcriptionnelle médiée par AR dans les cellules LAPC-4 et VCaP a été stimulée par incubation avec DHEAS (Fig 4A et B, et STX64 a inversé la stimulation de l'AR par DHEAS. T à 1 nM, et DHEAS à 3,5 μM, ont tous deux activé la transactivation de l'AR, l'activation de l'AR par les androgènes/métabolites étant inhibée par l'antagoniste de l'AR bicalutamide. La bicalutamide seule et le STX64 seul n'avaient pas d'effet sur l'activité de l'AR dans les cellules traitées en l'absence de T ou de DHEAS (données non montrées).
Cela signifie que les androgènes surrénaliens entraînent plus de récepteurs androgènes, ce qui signifie que toute DHT fabriquée aura plus d'effet, tandis que le bicalutamide ne fait TRÈS PEU pour aider compte tenu de son affinité de liaison par rapport à la DHT qui est 10x plus forte (EDIT : je ne devrais pas dire que le bicalutamide "ne fait rien pour aider", car il aura une petite liaison au récepteur androgène, mais il ne peut tout simplement pas rivaliser). Donc oui, le scénario clinique d'un patient sous E2 et AA mais ayant une DHT élevée est tout à fait plausible biologiquement.
# Conclusion 5 : DHEA-S est le coupable probable de la porte d'entrée
> La DHEA et la DHEAS étaient toutes deux des substrats efficaces pour la production de DHT uniquement à des concentrations dans la plage μM, la concentration physiologique de DHEAS, mais pas de DHEA. Les androgènes surrénaliens étaient beaucoup moins efficaces en tant que substrats à des concentrations dans la plage nM, la concentration physiologique de DHEA. Cette découverte a confirmé un rapport précédent selon lequel la DHEA n'était pas un substrat pour la production intracrine de DHT dans le tissu PCa humain (Fankhauser et al., 2014), mais suggère que lorsque la DHEAS est disponible en quantité suffisante, les deux sont des substrats potentiels. Alors que la DHEA n'est pas disponible dans la plage μM physiologique, la DHEAS est disponible dans la plage μM dans la circulation et peut être convertie en DHEA à des niveaux suffisants pour élever la concentration intracellulaire de DHEA à des niveaux biologiquement actifs (Rainey et al., 2002, Travis et al., 2007, Wurzel et al., 2007, Ryan et al., 2007). En raison des concentrations de circulation élevées de DHEAS, bien que la DHEA et la DHEAS puissent toutes deux être converties en DHT lorsqu'elles sont présentes à des concentrations μM, la DHEAS semble être l'androgène préféré entre les deux qui est disponible pour les cellules PCa à des concentrations biologiquement actives.
C'est simple : réduisez la DHEAS en dessous de la plage micromolaire, et il n'y aura pas suffisamment pour fabriquer de la DHT.
# Conclusion 6 : Attaquer la DHEA-S fonctionne
Nous avons 2 solutions pour cela : une encore à l'étude, STX64 :
> Dans la présente étude, l'inhibiteur de STS STX64 a bloqué la production de DHT à partir de DHEAS, diminué l'activité de l'AR et inhibé la stimulation de la croissance par DHEAS. Les résultats suggèrent que la conversion de la DHEAS très disponible en DHEA, augmentant ainsi la concentration intracellulaire effective de DHEA, est nécessaire pour produire des niveaux bioactifs de DHEA.
Et une déjà disponible, l'abiraterone :
> Chez les patients traités par castration ou abiraterone, les niveaux circulants de DHEAS sont restés dans la plage μM, tandis que la DHEA circulante était diminuée à des concentrations inférieures au nM (Snaterse et al., 2017). Par conséquent, cibler la conversion métabolique de DHEAS en DHEA avec des inhibiteurs STS représente une thérapie adjuvante logique en combinaison avec un traitement TAA ou abiraterone.
> L'abiraterone est utilisée pour traiter le CRPC et réduit efficacement le DHEAS sérique et DHEA à 0,14 - 0,4 μM et 0,08 - 2,7 nM, respectivement (Snaterse et al., 2017, McKay et al., 2017, Attard et al., 2008, Taplin et al., 2014).
Alors pourquoi ne pas arrêter de parler des "mutants DHT" ? Ce n'est pas les Xmen, et Powers n'est certainement pas le professeur en fauteuil roulant - il a bien trop de cheveux (et de muscle) pour ça lolol.
Nous sommes juste coincés dans l'équivalent du Moyen Âge, à ne pas réaliser que nous avons des solutions (imparfaites) comme l'abiraterone. Qu'elles soient imparfaites ou non, elles peuvent aider les gens, et c'est la seule chose qui devrait importer.
Ne vous méprenez pas les gens - tout comme certains endocrinologues vous prescrivent 100 mg de cypro, causant un prolactinome, puis blâmant cela sur l'E2 /r/DrWillPowers/comments/ja5w7q/lethargic_trash_trans_care_100mg_cypro/ personne ne se soucie de vous.
Certaines personnes sont un peu plus curieuses, comme Powers, mais elles semblent souvent manquer la grande image, développant des théories étranges à la place. Vous dépendez d'eux à vos propres risques, car ils n'ont aucun intérêt personnel à part une curiosité intellectuelle.
Au lieu de cela, devenez votre propre meilleure référence. Étudiez. La connaissance n'est pas seulement la moitié de la bataille - c'est votre seule protection dans le Moyen Âge dans lequel nous vivons. Parce qu'en fin de compte, la seule personne qui soutiendra l'incompétence des professionnels de santé sera vous et votre pauvre derrière.
Vous pourriez finir comme le malheureux /u/BaldingSince15Lol qui, dans le fil de Powers, était la seule personne à connaître la DHEA et l'abiraterone... certainement parce qu'il avait un intérêt dans le jeu.
Malheureusement, il n'y a pas d'autre moyen. Nous avons une littérature imparfaite, et autant que des gens comme l'équipe MTFHRT veulent la presser dans des revues littéraires, quand il n'y a pas de données, cela n'aidera pas. Vous devez créer des données d'une manière ou d'une autre, comme en expérimentant sur vous-même.
Vous pouvez décider d'attendre et d'espérer que quelqu'un quelque part fera des recherches pour couvrir votre cas rare et unique, ou vous pouvez prendre le problème en main. Bien sûr, cela peut ressembler à jouer avec le feu.
Mais encore une fois, j'ai de mauvaises nouvelles pour vous : personne ne se soucie de vous.
Bien sûr, ici nous nous soucions un peu, mais vous ne pouvez pas dépendre de nous, ne serait-ce que parce que nous sommes tous humains et que nous finissons par nous fatiguer. Un jour, nous allons juste lever les mains en l'air, et commencer à faire d'autres choses. Je sais que je le ferai, car personne ne semble capable d'écouter...