Le corps cétonique β-hydroxybutyrate modifie le métabolisme microglial et supprime l'inflammation induite par les oligomères d'amyloïde-β dans les microglies humaines.
https://doi.org/10.1096/fj.202301254R>
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37878335>
Les acides gras sont métabolisés par β-oxydation au sein du "cheminement cétogène mitochondrial" (MKP) pour générer du β-hydroxybutyrate (BHB), un corps cétonique. Le BHB peut être généré par la plupart des cellules, mais surtout par les hépatocytes après un exercice, un jeûne ou la consommation d'un régime cétogène. Il a été démontré que le BHB module l'inflammation systémique et cérébrale ; cependant, ses effets directs sur les microglies ont été peu étudiés. Nous avons examiné l'impact du BHB sur les microglies dérivées de cellules iPS humaines (hiMG) stimulées par les oligomères Aβ (AβO), un modèle pertinent pour la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA). Les hiMG ont réagi à l'AβO par une activation pro-inflammatoire, qui a été atténuée par le BHB à des concentrations physiologiques de 0,1-2 mM. L'AβO a stimulé les transcriptions glycolytiques, supprimé les gènes dans le cheminement de la β-oxydation et induit une surexpression de p46Shc, un inhibiteur endogène de la thiolase, des actions qui devraient supprimer le MKP. L'AβO a également déclenché une augmentation du Ca^(2 ) mitochondrial, la production de radicaux libres mitochondriaux et l'activation du pore de transition de perméabilité mitochondrial. Le BHB a puissamment amélioré tous ces changements mitochondriaux et rectifié le MKP, entraînant une réduction de l'activation de l'inflammasome et la récupération de la fonction phagocytotique altérée par l'AβO. Ces résultats indiquent que le MKP des microglies peut être induit pour moduler l'immunométabolisme des microglies, et que le BHB peut remédier à la "déficience cétogène" résultant de la suppression du MKP et orienter les microglies loin d'un métabolisme mitochondrial pro-inflammatoire. Ces effets du BHB pourraient contribuer aux bénéfices de l'intervention par un régime cétogène chez les souris vieillissantes et chez les sujets humains présentant une MA légère.
* Jin LW
* Di Lucente J
* Ruiz Mendiola U
* Suthprasertporn N
* Tomilov A
* Cortopassi G
* Kim K
* Ramsey JJ
* Maezawa I
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