5-HT2A : Choisi pour être la meilleure cible cognitive et thérapeutique Important contexte à connaître avant de lire Parmi les neurotransmetteurs monoamines que sont la sérotonine (5-HT), la dopamine et la noradrénaline, les récepteurs 5-HT sont les plus dominants dans le cortex cérébral. Bien que les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline soient présents dans le cortex préfrontal (PFC), ils se trouvent principalement dans des régions sous-corticales telles que l'amygdale noradrénergique et la VTA/NAcc dopaminergique. Traitement de l'image lllzuyj7vxnd1... > Certaines images ont dû être combinées en raison de la limite d'images/vidéos de Reddit Le cortex cérébral contient bien entendu le cortex préfrontal (PFC), qui possède une expression de 5-HT2A extrêmement prononcée, soulignant le rôle de 5-HT2A dans les fonctions cognitives de haut niveau \[x, x, x\]. Le cortex cérébral est la couche la plus externe du cerveau, formant de nombreux plis, ce qui augmente considérablement la surface, permettant un nombre beaucoup plus élevé de neurones, contrairement aux régions sous-corticales qui sont les régions les plus internes du cerveau, décrites comme subconscientes. Le cortex cérébral est composé de six couches corticales distinctes aux caractéristiques uniques. Les neurones pyramidaux de la couche V sont les plus grands du cortex cérébral, leurs dendrites apicales et basales s'étendant largement à travers toutes les autres couches corticales \[x, x, x\]. Ces dendrites des neurones pyramidaux de la couche V reçoivent des informations des autres couches corticales et les transmettent aux régions sous-corticales, servant de point de convergence entre le PFC et les régions sous-corticales, faisant ainsi des neurones de la couche V la cible la plus importante pour le contrôle descendant. Traitement de l'image w2ust0lym2od1... Les 5-HT2A sont spécifiquement exprimés sur les dendrites apicales, donc les 5-HT2A améliorent l'entrée sensorielle des autres couches corticales projetant vers le neurone pyramidal de la couche V \[x\]. En raison de leur taille et de leurs arbres dendritiques les plus étendus, ils sont les plus capables de restructurer les voies dans la neuroplasticité. Les 5-HT2A se trouvent dans plusieurs couches corticales, mais ils sont les plus abondants dans la couche V. Cela fait des 5-HT2A une approche ciblée pour améliorer à la fois la cognition et le contrôle descendant.    Mécanismes du récepteur 5-HT2A Les 5-HT2A sont des récepteurs excitateurs couplés aux protéines Gq, lorsqu'ils sont activés, cela provoque la libération de Ca2+ intracellulaire stocké et active la PKC, un ion et une kinase cruciaux dans le signalement neuronal \[x\]. Et la protéine Gβγ ouvre/ferme des canaux ioniques voisins, entraînant une augmentation nette de charge électrique positive. Traitement de l'image ukug7bdtmxnd1... La PKC renforce la neurotransmission AMPA/NMDA en phosphorylant NMDA (GluN2A/B) et AMPA (GluA1/2) \[x, x\]. De plus, la kinase Src phosphoryle NMDA (GluN2A), potentialisant la neurotransmission NMDA. Les 5-HT2A et NMDA sont situés très proches l'un de l'autre, permettant ces interactions localisées uniques. Traitement de l'image f43voxl2nxnd1... Pour mettre en avant la puissance des 5-HT2A par rapport aux 5-HT2B/C puisqu'ils sont tous des récepteurs 5-HT couplés aux protéines Gq ; un antagoniste des 5-HT2A et un agoniste inverse (Kétansérine, M100907, SR-46349B) bloque cette potentialisation, un antagoniste des 5-HT2C (RS-102221) ne bloque pas cela, et aucun agoniste 5-HT2B ou 5-HT2C (BW-723C86, MK212) n'est capable de reproduire l'amélioration significative de l'activité excitatrice des 5-HT2A \[x, x, x\]. En outre, il a été constaté que la réduction génétique des 5-HT2A provoque une altération significative de l'activité NMDA en raison de l'absence d'activité PKC qui dépend fortement de la protéine Gq provenant des 5-HT2A, l'activation des 5-HT2A augmente le signalement AMPA, et que les 5-HT2A sont essentiels pour l'apprentissage associatif \[x, x\]. Traitement de l'image jlvp3jm9nxnd1... On peut conclure que les 5-HT2A agissent comme le principal amplificateur du PFC dans la neurotransmission AMPA/NMDA et non d'autres récepteurs grâce à leur expression élevée en tant que récepteur couplé aux protéines Gq dans le PFC, avec un effet d'amplification localisé unique d'AMPA/NMDA par la kinase Src/PKC. En résumé, avec tous ces mécanismes uniques, les circuits désirables et une expression très élevée dans le PFC, les 5-HT2A sont la meilleure cible globale pour l'amélioration cognitive et les objectifs thérapeutiques en raison de leur rôle dans la neurotransmission et le contrôle descendant. Il existe deux formes importantes du récepteur 5-HT2A : le hétérodimère 5-HT2A - mGluR2 et les 5-HT2A intracellulaires. Le hétérodimère 5-HT2A - mGluR2 excelle dans la stimulation et l'amélioration cognitive, tandis que les 5-HT2A intracellulaires sont la cible thérapeutique la plus efficace pour une neuroplasticité durable et le rétablissement du contrôle descendant.    Le hétérodimère 5-HT2A - mGluR2 : Amélioration cognitive, stimulation et motivation Le mGluR2 est le principal récepteur glutamate inhibiteur présynaptique des neurones pyramidaux qui inhibe la production de cAMP à partir de l'ATP, inhibant ainsi la libération de glutamate. Il peut former un hétérodimère avec les 5-HT2A, ce qui nuit considérablement à la signalisation Gq des 5-HT2A en tant que mécanisme régulateur. Traitement de l'image w4jo4gp3uxnd1... Dans le hétérodimère 5-HT2A - mGluR2, les psychédéliques se lient aux 5-HT2A, ce qui provoque un changement de forme inhibiteur unique au récepteur mGluR2 juste à côté, empêchant la fonction inhibitrice de mGluR2 \[x\], permettant une augmentation substantielle de la libération de glutamate et créant un effet stimulant sur le PFC, menant à une perception/rapidité de traitement accrue, attention, pensée logique, mémoire de travail, etc. Un psychédélique non hallucinogène bien connu, le Tabernanthalog, est toujours connu pour promouvoir considérablement la neuroplasticité, mais n'est pas connu pour des améliorations cognitives ou des effets stimulants puissants. Cela est attendu puisque les psychédéliques non hallucinogènes ne produisent pas de réponse de balancement de la tête (HTR) comme l'inhibition de mGluR2 est nécessaire pour produire HTR, discuté plus en détail plus loin dans le post \[x, x\].  Le mGluR2 est le récepteur Gi couplé le plus abondamment exprimé présynaptique dans la couche V, tandis que d'autres récepteurs Gi inhibiteurs sont rares \[x\]. Le mGluR2 est également exprimé dans les couches II/III, ce qui fait du mGluR2 une manière ciblée d'augmenter la libération de glutamate dans les régions souhaitables du PFC \[x, x, x, x\]. Pour souligner l'importance d'augmenter le glutamate dans le PFC pour l'amélioration cognitive, une étude a constaté qu'un rapport plus élevé de glutamate à GABA est fortement associé à un indice de mémoire de travail plus élevé, un fort prédicteur de la fonction du PFC \[x\]. De plus, induire artificiellement un stress chronique avec un glucocorticoïde (Hydrocortisone) pour déséquilibrer la signalisation du glutamate dans le PFC empêche considérablement la mémoire de travail \[x\]. Il est intéressant de noter que le dlPFC, qui est la région la plus développée et orientée vers la logique du PFC, mais pas d'autres régions du PFC, améliore de manière unique les voies dopaminergiques dans la VTA/NAcc en réponse à une récompense anticipée, montrant l'importance du dlPFC pour générer un comportement dirigé vers un objectif \[x\]. Les 5-HT2A stimulent de manière unique cette interaction tout en préférant la libération de dopamine dans le PFC et le NAcc plutôt que dans la VTA. Traitement de l'image 0m38ypkjh2od1... C'est extrêmement intéressant car une activité plus élevée dans le NAcc et une activité plus faible dans la VTA sont un prédicteur précis de plus d'effort, suggérant que les 5-HT2A sont capables de produire un état de haut effort \[x\]. Pour soutenir ces données pharmacologiques, cela est bloqué par un antagoniste des 5-HT2A (MDL-11939, SR-46349, M100907, Risperidone), mais pas par un antagoniste des 5-HT2C (SB-206553) \[x, x, x, x\]. Une comparaison intéressante des améliorateurs cognitifs serait un nouveau psychédélique en microdose et des amphétamines. Les propriétés de stimulation et d'amélioration cognitive des amphétamines sont dues à l'inhibition du transporteur de dopamine (DAT) dans le PFC, augmentant ainsi considérablement les niveaux de dopamine. Le principal inconvénient du DAT est qu'il est attendu qu'il soit abondamment exprimé dans des régions dopaminergiques comme la VTA, ce qui est extrêmement indésirable car l'hyperactivité de ces régions est responsable de la nature addictive et impulsive \[x\]. Ainsi, un psychédélique en microdose a une bien meilleure modulation de la VTA et du NAcc pour produire un état productif/focalisé, tout en augmentant à la fois les niveaux de glutamate et de dopamine dans le PFC, préférentiellement le glutamate. Ces mécanismes sous-tendent les propriétés stimulantes et d'amélioration cognitive principales de l'inhibition de mGluR2 par les psychoplastogènes agonistes des 5-HT2A, un glutamate plus élevé dans le PFC a une forte synergie avec les mécanismes discutés précédemment, tels que la potentialisation unique d'AMPA/NMDA à travers Src kinase/PKC.    Interneurones GABAergiques en panier : Amélioration cognitive par la régulation des neurones pyramidaux Les récepteurs 5-HT2A sont également abondamment exprimés sur les interneurones GABAergiques à décharge rapide (PV+) dans le cortex cérébral, mais dans une moindre mesure que sur les neurones pyramidaux \[x, x, x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P)\]. Il existe deux types d'interneurones GABAergiques à décharge rapide (PV+) : les paniers et les lustres. Les interneurones GABAergiques en panier fournissent un retour négatif direct aux neurones pyramidaux en libérant du GABA vers le soma, régulant ainsi l'activité excitatrice globale d'un neurone pyramidal. Traitement de l'image cf84o6vcuxnd1... Les interneurones GABAergiques en panier participent au timing précis de l'activité des neurones pyramidaux en fournissant des signaux inhibiteurs rapides et puissants pour synchroniser le tir des neurones pyramidaux. Cela génère des oscillations rythmiques, connues sous le nom d'oscillations gamma (30 - 100 Hz). Ces oscillations gamma sont fortement associées à des processus cognitifs améliorés tels que l'attention, l'apprentissage et la mémoire de travail. Ce retour négatif à décharge rapide améliore la clarté des signaux et réduit le bruit indésirable des entrées sensorielles, améliorant ainsi la précision du signalisement des neurones pyramidaux. De plus, les interneurones GABAergiques en panier empêchent l'activité excitatrice d'atteindre des niveaux neurotoxiques, permettant ainsi une plus grande plage d'excitation, soutenant un meilleur potentiel de neuroplasticité par le biais de la neuroprotection \[x, x30311-7.pdf), x, x01557-3), x, x, x\]. Les 5-HT2A intracellulaires exprimés dans les interneurones GABAergiques peuvent le faire de manière plus efficace, comme expliqué dans la section suivante \[x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P), x, x, x\].  Voici les principales raisons pour lesquelles fournir une neuroplasticité aux interneurones GABAergiques en panier est extrêmement souhaitable pour l'amélioration cognitive.    5-HT2A intracellulaires pour activer efficacement mTORC1 : La meilleure cible neuroplasticienne et thérapeutique Une quantité significative de récepteurs 5-HT2A dans les neurones pyramidaux et les interneurones GABAergiques est intracellulaire, en grande partie dans l'appareil de Golgi. L'appareil de Golgi est acide contrairement à l'espace extracellulaire à pH basique, cette acidité permet une signalisation 5-HT2A soutenue longtemps après son activation \[x, x, x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P)\]. Traitement de l'image 06vtfb76qxnd1... La neuroplasticité est la capacité du cerveau à se réorganiser en formant de nouveaux chemins neuraux, aidant à remplacer les circuits malsains responsables de schémas de pensée négatifs menant à un stress chronique et à la dépression. Cette capacité de restructuration, qui est trop basse dans la dépression, peut être réactivée de manière plus efficace par des psychoplastogènes agonistes des 5-HT2A perméables neuronalement. La cible requise des psychoplastogènes pour obtenir une augmentation significative de la neuroplasticité est mTORC1. En ce qui concerne les véritables problèmes fondamentaux de la dépression et des maladies neuropsychiatriques connexes, elles sont souvent considérées comme des troubles liés au stress, cela inclut la dépression, l'anxiété, la dépendance, le trouble bipolaire, la schizophrénie et le PTSD étant donné qu'ils peuvent être déclenchés ou aggravés par un stress chronique. D'un point de vue pharmacologique bien établi, le stress chronique entraîne la libération prolongée de noradrénaline, d'hormones de stress (glucocorticoïdes, CRH, ACTH) et de cytokines inflammatoires (1β, IL-6, TNF-α). Cela renforce l'amygdale tout en induisant une neurodégénérescence synergique aux circuits du PFC essentiels à la régulation de l'humeur, en particulier des neurones pyramidaux de la couche V, détruisant le contrôle descendant du PFC. Plus de détails sur l'amygdale se trouvent dans la section suivante. La couche V est la couche corticale la plus importante car elle contient les plus grands neurones pyramidaux avec les dendrites les plus étendues et relie le PFC à l'amygdale. Ces caractéristiques les rendent extrêmement capables de changements dendritiques et synaptiques significatifs pour restaurer les déficits induits par le stress et le contrôle descendant. Traitement de l'image lqy4i3txpxnd1... Ainsi, de nombreuses preuves montrent que la destruction des circuits régulateurs de la couche V du PFC sur les régions sous-corticales, principalement l'amygdale noradrénergique, qui régulent les comportements émotionnels tels que la dépression, l'anxiété, et l'impulsivité, constitue le point de convergence sous-jacent à de nombreux troubles et maladies neuropsychiatriques. Traitement de l'image in6hz353yxnd1... Il a été observé que les patients souffrant de troubles de l'humeur neurodégénératifs liés au stress présentent des niveaux plus faibles de BDNF et de TrkB, une réduction de la taille des neurones corticaux, des niveaux réduits de protéines synaptiques (AMPA/NMDA, canaux ioniques) et moins d'épines dendritiques/synapses dans le PFC, tous ces problèmes découlant d'une activité mTORC1 réduite \[x\]. Les dommages structurels résultants sont la rétraction des dendrites et la perte des épines dendritiques et des synapses, soit exactement le contraire de la neuroplasticité. mTORC1 est nécessaire à la synthèse des gènes clés induisant la plasticité (c-Fos, EGR-1/2), des facteurs neurotrophiques et des neuropeptides (BDNF, GH, β-Endorphine, Ocytocine), des récepteurs synaptiques (AMPA/NMDA) et des canaux ioniques, conduisant à l'induction de la neuroplasticité et répondant directement aux déficits observés dans la dépression \[x, x, x\]. Il est très intéressant de noter que Rheb et Rab1A, qui sont des activateurs importants de mTORC1, sont localisés sur l'appareil de Golgi, ce qui signifie que les 5-HT2A peuvent activer efficacement à la fois Rheb et Rab1A grâce à des interactions localisées, car ils se trouvent tous dans l'appareil de Golgi. De plus, l'appareil de Golgi et les lysosomes, où se trouve mTORC1, forment des sites de contact entre eux pour une interaction efficace \[x, x, x\]. Ces interactions intracellulaires localisées montrent que l'appareil de Golgi, qui exprime 5-HT2A, est une manière extrêmement ciblée d'activer efficacement mTORC1. Traitement de l'image ktzuutptpxnd1... Il est intéressant de noter que les 5-HT2A intracellulaires sont co-localisés avec des protéines associées aux microtubules (MAP1A) \[x\]. Pour renforcer l'importance de mTORC1 dans la neuroplasticité avec des données pharmacologiques, un antagoniste des 5-HT2A perméable neuronalement (Kétansérine), l'effacement génétique des 5-HT2A et un inhibiteur de mTORC1 (Rapamycine), bloquent complètement la neuroplasticité des psychoplastogènes \[x, x, x\]. Un antagoniste de TrkB (ANA-12), le récepteur de BDNF qui est le principal facteur neurotrophique libéré par mTORC1, inverse complètement la neuroplasticité \[x\]. Pour s'assurer que la perméabilité neuronale est bien la caractéristique requise chez les psychoplastogènes agonistes des 5-HT2A ; les agonistes 5-HT2A non perméables membranairement (TMT, Psy N+) induisent une neuroplasticité insignifiante comme prévu, mais avec l'électroporation qui permet à tout composé de pénétrer la membrane, ils obtiennent une neuroplasticité similaire à celle des agonistes 5-HT2A perméables membranairement (DMT, Psi) en accédant aux 5-HT2A intracellulaires. Et l'antagoniste des 5-HT2A perméable membranairement (KTSN), capable de bloquer les 5-HT2A intracellulaires, réduit considérablement la neuroplasticité du DMT. L'antagoniste des 5-HT2A non perméable membranairement (MKTSN N+), ne pouvant bloquer que les 5-HT2A extracellulaires, réduit légèrement la neuroplasticité du DMT, mais avec l'électroporation, MKTSN N+ inverse complètement la neuroplasticité du DMT en bloquant les 5-HT2A intracellulaires comme KTSN \[x\]. Traitement de l'image 5dvvv39mpxnd1... >DMT et Psilocybine - agonistes 5-HT2A perméables membranairement TMT et Psilocybine (N+) - agonistes 5-HT2A non perméables membranairement en raison du N+ KTSN - antagoniste 5-HT2A perméable membranairement, Kétansérine MKTSN (N+) - antagoniste 5-HT2A non perméable membranairement en raison du N+, Méthylkétansérine >Électroporation - un bref pulse électrique qui ouvre des pores dans la membrane neuronale, permettant à tout composé de pénétrer la membrane Ces résultats prouvent que les 5-HT2A intracellulaires induisent la majorité de la neuroplasticité dans les psychoplastogènes agonistes des 5-HT2A et que ces psychoplastogènes agonistes des 5-HT2A accèdent aux 5-HT2A intracellulaires en étant perméables neuronalement. Un autre mécanisme intéressant unique aux psychédéliques au niveau des 5-HT2A est qu'ils utilisent des protéines Gq/s/i pour l'expression des gènes induisant la plasticité, tandis que les agonistes 5-HT2A non hallucinogènes comme la sérotonine ne peuvent utiliser que la protéine Gq. Cela est prouvé par le fait que les psychédéliques augmentent de manière unique l'expression de la réponse de croissance précoce-1 (EGR-1), qui est un gène induisant la plasticité basé sur la protéine Gi du mGluR2 \[x, x\]. Les psychédéliques biaisés pour la signalisation β-arrestin 2 aux 5-HT2A, tels que le LSD ou le 25I-NBOMe, contrent la réponse de balancement de la tête (HTR) et induisent une down-régulation significativement plus élevée \[x00028-1.pdf), x, x, x\]. Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) sont principalement exprimés à la surface neuronale avec très peu d'exceptions qui sont les 5-HT2A, MOR et mGluR5 \[x30329-5.pdf), x\]. Le but clair de l'expression intracellulaire est de provoquer une signalisation prolongée, expliqué plus tôt. Cela a beaucoup de sens pour le MOR de prolonger de manière souhaitable l'effet analgésique des opioïdes et des endorphines qui sont synthétisés de manière pratique intracellulairement par le réticulum endoplasmique. Pour le mGluR5, il est également fortement exprimé sur les dendrites apicales des neurones pyramidaux de la couche V et est également un récepteur couplé aux protéines Gq comme les 5-HT2A \[x\]. L'évolution a elle-même choisi de rendre les 5-HT2A intracellulaires pour tirer parti de leur circuit extrêmement désirable et de leur expression élevée dans la couche V du PFC pour activer efficacement mTORC1 à travers des interactions localisées. Il ne fait aucun doute que les 5-HT2A intracellulaires sont la meilleure cible de neuroplasticité du cerveau.    Interneurones GABAergiques en lustre de la couche V : Meilleure cible de contrôle descendant L'amygdale est une région cérébrale primitive noradrénergique responsable des réponses émotionnelles automatiques comme la réponse de combat ou de fuite ; elle joue un rôle crucial dans le traitement rapide des menaces potentielles, y compris l'anxiété liée aux tâches. Ce traitement réflexe de l'anxiété était essentiel pour détecter les menaces et assurer la survie humaine par le passé. Cependant, à l'époque moderne, l'incapacité de l'amygdale à distinguer les menaces réelles des menaces perçues aboutit souvent à une anxiété sociale irrationnelle, et ses entrées illogiques concernant l'anxiété liée aux tâches entraînent une procrastination indésirable. Voici une bonne vidéo simplifiée de Dr. Kanojia sur le sujet de la procrastination. "Analyse paralysante" (appelée aussi analyse des tâches) fait référence à la procrastination induite par l'anxiété subconsciente lors de la considération de l'effort d'une tâche perçue comme désagréable. Lorsque l'amygdale ressent la présence de facteurs de stress environnementaux, le cerveau libère de fortes concentrations de noradrénaline, d'hormones de stress (glucocorticoïdes, CRH, ACTH) et de cytokines inflammatoires (1β, IL-6, TNF-α), ce qui affaiblit le traitement dans le PFC et active l'amygdale, engageant sa réponse de combat ou de fuite, provoquant de l'anxiété involontaire et de la peur conditionnée, plaçant le cerveau dans un état plus primitif \[x, x\]. C'est pourquoi l'activité de l'amygdale a une relation directe avec l'anxiété. Traitement de la vidéo pcsxdl0brxnd1... Ces facteurs de stress sont préjudiciables à long terme, car l'exposition prolongée à la noradrénaline, aux hormones de stress et aux cytokines inflammatoires ont une neurotoxicité combinée et synergique qui détériore le cerveau au fil du temps, expliquant comment le stress chronique conduit à un risque accru de maladie neurodégénérative plus tard dans la vie. Traitement de l'image k9qxi47irxnd1... Ainsi, l'anxiété sociale et la procrastination peuvent être caractérisées par une capacité réduite des neurones pyramidaux de la couche V du mPFC à réguler l'amygdale \[x, x\]. Pour soutenir cela, les troubles d'anxiété sociale et généralisée ont tous deux été associés à moins de connexions synaptiques entre le mPFC et l'amygdale, compromettant la capacité du PFC à réguler la réponse à la peur \[x\]. Les entrées illogiques et contre-productives de l'amygdale devraient être réduites au silence dans la plupart des situations, en particulier lorsqu'elles sont totalement inutiles en ce qui concerne la socialisation et la productivité. Les agonistes des 5-HT2A bloquent cela directement, car les interneurones GABAergiques en lustre de la couche V qui expriment les 5-HT2A libèrent du GABA vers les récepteurs GABAA spécifiquement sur le segment initial de l'axone du neurone pyramidal, ce qui envoie des signaux à l'amygdale, inhibant ainsi précisément le signalement excessif à l'amygdale \[x, x, x\]. Traitement de l'image jtg5ynrlrxnd1... Pour soutenir cela avec des données pharmacologiques, ce mécanisme inhibiteur de l'amygdale n'est bloqué que par un antagoniste des 5-HT2A (Kétansérine), mais ni 5-HT2B (BW-723C86) ni un agoniste des 5-HT2C (WAY-629) ne peuvent le reproduire \[x, x, x\]. Par conséquent, les 5-HT2A spécifiquement sur les interneurones GABAergiques en lustre de la couche V inhibent la perception indésirable d'une difficulté excessive des tâches et d'une anxiété sociale illogique en bloquant l'entrée de l'amygdale, car c'est la région sous-corticale responsable de contribuer aux sentiments d'anxiété. C'est le même mécanisme par lequel les interneurones GABAergiques en lustre du mPFC régulent l'hyperactivité dans la VTA, qui est une région dopaminergique, bloquant les entrées potentiellement addictives et impulsives de cette région sous-corticale \[x, x\].    Conclusion : Les 5-HT2A intracellulaires sont la meilleure cible neuroplasticienne et thérapeutique, les 5-HT2A - mGluR2 sont une excellente cible cognitive, et commentaires supplémentaires En matière de choix du type de psychoplastogène le plus efficace, les psychédéliques sont les meilleurs parce qu'ils activent le plus efficacement le mTORC1 par interaction localisée à travers les 5-HT2A intracellulaires. La perméabilité neuronale est le plus grand facteur pour créer le meilleur psychoplastogène possible afin d'accéder au maximum de 5-HT2A et de tirer pleinement parti de la neuroplasticité et du contrôle descendant. |.|Psychédéliques|Dissociatifs|Délirants| |:-|:-|:-|:-| |Exemples populaires|DMT, Psilocybine, LSD|Kétamine, DXM, PCP, Xénon, Oxyde nitreux|Scopolamine (Datura), Diphénhydramine (Benadryl)| |Mécanisme d'activation du mTORC1|Activation des 5-HT2A intracellulaires sur l'appareil de Golgi|Antagonisme NMDA sur les interneurones GABAergiques pour libérer du glutamate pour activer AMPA/NMDA|Antagonisme M1 sur les interneurones GABAergiques pour libérer du glutamate pour activer AMPA/NMDA| Pour soutenir cela avec des données pharmacologiques, tous les psychédéliques tryptamines (Psilocybine, DMT, 5-MeO-DMT) sont en réalité tous des agonistes partiels, car ils ont une efficacité de la protéine Gq plus basse aux 5-HT2A que l'agoniste complet, la sérotonine, puisque l'agoniste endogène est considéré comme la réponse maximale. Alors que de nombreux psychédéliques phényléthylamines (2C-I, DOI, 25I-NBOMe, LSD) sont des agonistes complets avec une efficacité Gq élevée et une affinité extrêmement haute, donc leur posologie se situe dans la plage des microgrammes, mais leur forte signalisation β-arrestin 2 induit une tolérance rapide et contrarie indésirablement la HTR. Il est intéressant de noter que ces psychédéliques non hallucinogènes (Lisuride, 2-Br-LSD, 6-MeO-DMT, 6-F-DET) ont tous une faible efficacité de la protéine Gq, car ils n'inhibent pas suffisamment le mGluR2, si bien que la protéine Gi de mGluR2 a un biais de signalisation plus élevé plutôt que celle de la protéine Gq dans le hétérodimère 5-HT2A - mGluR2, entraînant un manque de HTR, de libération de glutamate et d'hallucinations \[x\]. Traitement de l'image 4bdklpu7sxnd1... De plus, non seulement les Psilocybine et le LSD présentent une efficacité supérieure de la protéine Gq et β-arrestin par rapport au DMT, mais ils ont également une affinité plus élevée, alors que le DMT est le psychédélique le plus puissant \[x\]. |.|Affinité pour 5-HT2A (Ki)|Efficacité Gq (300 min)|Efficacité β-arrestin (300 min)| |:-|:-|:-|:-| |DMT|127.0 nM|7.00|6.72| |Psilocybine|107.2 nM|7.58|7.14| |LSD|3.5 nM|10.00|9.53| Il peut donc être exclu que ni une affinité plus élevée ni une efficacité de la protéine Gq plus élevée aux 5-HT2A soient les approches les plus efficaces pour trouver le meilleur agoniste possible des 5-HT2A psychoplastogènes. Pour identifier le facteur clé permettant de réaliser le psychoplastogène le plus efficace, parmi tous les analogues de tryptamine testés ; le DMT est le plus perméable neuronalement, suivi du 5-MeO-DMT, de la Psilocybine (4-HO-DMT), puis de la Bufoténine (5-HO-DMT). En revanche, la sérotonine (5-HO-Tryptamine, alias 5-HT) est complètement imperméable \[x\]. |.|Pas de méthyles|N-Méthyle|N,N-Diméthyle| |:-|:-|:-|:-| |Tryptamines|-1.06 (Tryptamine)|1.20 (NMT)|1.59 (DMT)| |5-MeO-Tryptamines|0.51|1.25|1.53 (5-MeO-DMT)| |4-HO-Tryptamines|-0.66|0.79|1.51 (Psilocybine, 4-HO-DMT)| |5-HO-Tryptamines|-2.25 (Sérotonine, 5-HT)|-1.95|1.31 (Bufoténine, 5-HO-DMT)| Il est clair que toute modification de la molécule de DMT originale perd indésirablement la perméabilité, la puissance ou induit une tolérance rapide \[x\].  Par conséquent, la grande différence qui rend le DMT plus puissant parmi tous les psychédéliques est la perméabilité neuronale. Pour créer le meilleur psychoplastogène agoniste des 5-HT2A possible, maximiser la perméabilité neuronale pour accéder au maximum de 5-HT2A doit être la priorité la plus importante. L'évolution a déterminé que le DMT est le plus efficace pour activer ces récepteurs 5-HT2A intracellulaires en raison de sa perméabilité neuronale la plus élevée, car l'enzyme INMT a été fournie pour créer le DMT à partir de la tryptamine. Le principal substrat de l'INMT est la tryptamine, mais pas d'autres tryptamines modifiées, car celles-ci résultent en analogues N,N-Diméthyle moins perméables. L'expression la plus élevée de l'INMT dans le cerveau humain se trouve dans les couches corticales du cortex cérébral \[x\]. Il est intéressant de noter que l'INMT est localisé à proximité immédiate de la sigma-1, ce qui suggère que l'INMT est là pour activer efficacement la sigma-1 avec le DMT \[x\]. Traitement de l'image 8tdyy6kbzxnd1... En conclusion, les neurones pyramidaux de la couche V et les interneurones GABAergiques en lustre forment le circuit régulateur sur les régions sous-corticales, en particulier l'amygdale. Les 5-HT2A intracellulaires sont extrêmement abondants dans le PFC, en particulier dans la couche V, et activent efficacement le mTORC1 à travers des interactions localisées pour induire significativement la neuroplasticité pour ces neurones de la couche V, rétablissant le contrôle descendant, faisant ainsi des 5-HT2A intracellulaires la cible thérapeutique la plus efficace. Le DMT, en tant que synergiste 5-HT2A le plus perméable neuronalement, tire pleinement parti de cela, car les neurones pyramidaux de la couche V et les interneurones GABAergiques en lustre expriment bien sûr ces récepteurs 5-HT2A intracellulaires \[x1096-9861(19990628)409:2%3C187::AID-CNE2%3E3.0.CO;2-P), x, x, x\], tandis que le LSD et la Psilocybine ne sont pas aussi efficaces en raison d'une perméabilité neuronale plus faible. La significativement plus grande efficacité des psychédéliques (Psilocybine) sur la Kétamine et les ISRS (Fluoxétine) reflète ces mécanismes ciblés des 5-HT2A intracellulaires, car les psychédéliques produisent des résultats antidépresseurs beaucoup plus rapides et plus importants dès la première semaine \[x\]. La Kétamine manque d'interactions directes entre les 5-HT2A intracellulaires sur l'appareil de Golgi et le mTORC1 sur les lysosomes, limitant son efficacité, tandis que les ISRS ne peuvent pas du tout accéder aux 5-HT2A intracellulaires puisque la sérotonine est complètement imperméable, expliquant l'efficacité douteuse des ISRS. Traitement de l'image a8eyjue2txnd1... Un nouveau psychoplastogène en microdose conçu pour améliorer la perméabilité neuronale activera autant que possible les 5-HT2A intracellulaires pour maximiser la neuroplasticité, le contrôle descendant, la potentialisation de la neurotransmission AMPA/NMDA (protéines Gq, Src kinase/PKC) des 5-HT2A, tout en ayant l'amélioration cognitive d'une libération accrue de glutamate par l'inhibition de mGluR2 dans le PFC, ces mécanismes sont très synergiques, créant le médicament unifié le plus efficace tant sur le plan thérapeutique que cognitif. Cela ne peut être réalisé avec des psychédéliques non hallucinogènes, car ils ont une faible efficacité de la protéine Gq en raison de leur incapacité à inhiber mGluR2 comme discuté en détail précédemment, entraînant ainsi une activité PKC insuffisante qui repose fortement sur la protéine Gq des 5-HT2A, aboutissant à une potentialisation plus faible de la neurotransmission AMPA/NMDA et à une libération de glutamate insignifiante. C'est pourquoi le LSD et la Psilocybine ne sont pas perçus comme des améliorateurs cognitifs, seulement parce qu'ils atteignent le seuil des hallucinations trop tôt sans activer suffisamment les 5-HT2A intracellulaires. L'approche décrite ci-dessus pousse le potentiel thérapeutique plus loin en améliorant la concentration et l'attention, rendant cela bénéfique pour des conditions telles que le TDA/H, la majorité préférera cette approche à la tendance récente des entreprises biopharmaceutiques des psychédéliques non hallucinogènes. Je suis plus intéressé par l'amélioration cognitive et le contrôle descendant, il est déjà évident que les psychoplastogènes agonistes des 5-HT2A vont remplacer les ISRS obsolètes comme antidépresseurs agissant rapidement. > À la mi-2024, le CYB003 de Cybin (Psilocybine Déuterée) et le MM120 de MindMed (Tartrate de LSD) ont reçu le statut de désignation accélérée de la FDA après des résultats impressionnants d'essais cliniques chez l'homme avec un design d'essai clinique rigoureux. Le véritable potentiel des 5-HT2A n'a tout simplement pas encore été réalisé car un bon agoniste des 5-HT2A n'a pas encore été conçu. Puisque le DMT existe, le LSD et la Psilocybine ne sont pas proches de ce qui pourrait être le meilleur.