Salut ! Je vous prie de m'excuser par avance pour ce long message. Tout d'abord : Je ne suis pas sûr de comprendre les connaissances actuelles sur la question de savoir si la MAO-B et la MAO-A métabolisent toutes deux la dopamine, ou si c'est uniquement la MAO-A, la MAO-B inhibant la production de GABA tonique dans les astrocytes (et donc désinhibant les neurones dopaminergiques à proximité ?) ? > Dans une série d'études récentes, nous avons démontré que l'effet thérapeutique des inhibiteurs de la MAO-B dans la maladie de Parkinson (PD) pourrait être principalement attribué à une diminution de l'inhibition tonique des neurones DA dans la SNpc ^(24), basé sur des preuves convaincantes que la MAO-B est l'enzyme critique pour la synthèse de GABA dans les astrocytes réactifs ^(24)^(,)^(25)^(,)^(26)^(,)^(27). Nous avons déterminé que la MAO-B médie la synthèse de GABA astrocytaire via la voie de dégradation de la putrescine dans diverses régions cérébrales, y compris l'hippocampe, le cervelet, le striatum, le cortex et la SNpc ^(11)^(,)^(24)^(,)^(25)^(,)^(26)^(,)^(27). Le GABA astrocytaire peut être libéré de manière tonique par le biais d'un canal anionique activé par le Ca^(2+), Best1 ^(25)^(,)^(28)^(,)^(29). Le GABA libéré par les astrocytes se lie à des récepteurs GABA extrasynaptiques pour inhiber de manière tonique les activités des neurones voisins ^(28). De plus, lorsque les astrocytes deviennent réactifs suite à divers dommages physiques ou chimiques, la synthèse de GABA médiée par la MAO-B est anormalement régulée à la hausse ^(24)^(,)^(25)^(,)^(30)^(,)^(31), entraînant divers symptômes neurologiques, tels que des symptômes moteurs parkinsoniens dans la PD. Et ici31581-7): > Dans cette étude actuelle, nous fournissons des preuves sans précédent pour un mécanisme non cellulaire autonome de changement astroglial qui est le facteur critique de la dysfonction neuronale DA, ce qui peut entraîner des symptômes moteurs de la PD. Nous démontrons que les astrocytes dans la SNpc d'animaux modèles de PD et de patients atteints de PD deviennent réactifs et produisent du GABA via la voie de dégradation de la putrescine. Le GABA libéré inhibe fortement l'activité des neurones de la SNpc, y compris les neurones DA. Ainsi, le GABA provenant des astrocytes réactifs a deux effets importants : il diminue la libération de dopamine dans la voie nigrostriatale en inhibant l'activité et la production de dopamine en régulant à la baisse l'expression de TH \[6–831581-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982219315817%3Fshowall%3Dtrue#)\], ce qui peut tous deux conduire à des symptômes moteurs parkinsoniens (Figure S731581-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0960982219315817%3Fshowall%3Dtrue#mmc1)D). Notre étude offre un premier aperçu des causes non cellulaires autonomes des symptômes moteurs de la PD : les astrocytes réactifs participent activement aux interactions glie-neurone en libérant le gliotransmetteur inhibiteur, le GABA, qui agit en concert avec d'autres facteurs pathologiques pour altérer l'activité des réseaux neuronaux dans le cerveau des patients atteints de PD. \[...\] Dans l'ensemble, notre étude propose l'inhibition de la MAO-B comme une stratégie thérapeutique potentiellement modifiante de la maladie pour les patients atteints de PD à un stade précoce grâce à la désinhibition des neurones dopaminergiques dormants. Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques ont remis en question l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs de MAO-B irréversibles traditionnels comme la sélegiline et la rasagiline sur la PD \[58–6031581-7#)\]. Ces divergences peuvent être pleinement expliquées par nos découvertes très récentes indiquant que l'utilisation à long terme des inhibiteurs de MAO-B irréversibles active indésirablement les mécanismes compensatoires pour la production de GABA par une augmentation de l'expression et de l'activité d'une enzyme alternative de synthèse du GABA, l'oxydase de diamine \[3931581-7#)\]. Fort heureusement, nous avons récemment développé une nouvelle classe d'un inhibiteur de MAO-B puissant, sélectif et réversible, le KDS2010, qui inhibe efficacement la synthèse de GABA astrocytaire pour restaurer complètement l'activité neuronale avec des effets indésirables minimes dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer (AD) \[3931581-7#)\]. > La MAO-B est également bien connue pour réduire l'oxygène en peroxyde d'hydrogène lorsqu'elle catalyse la désamination oxydative des monoamines \[6131581-7#)\], entraînant un stress oxydatif mitochondrial accru, qui déclenche la neurodégénérescence. En effet, il a été précédemment rapporté que la surexpression de la MAO-B astrocytaire induisait une astrogliose et augmentait le niveau de peroxyde d'hydrogène qui oxyde la dopamine en dopaminochrome, ce qui, à son tour, élève les niveaux de superoxyde mitochondrial dans les neurones DA \[6231581-7#)\]. En accord avec cette idée, nous avons ici démontré que la capture des espèces réactives de l'oxygène entrave significativement la neurodégénérescence induite par MPTP (Figures S2H–S231581-7#mmc1)J). En résumé, l'augmentation de l'activité de la MAO-B dans les astrocytes réactifs dans la SNpc des patients atteints de PD peut induire à la fois une dysfonction neuronale médiée par le GABA par inhibition de l'activité neuronale DA et une neurodégénérescence médiée par les espèces réactives de l'oxygène. Par conséquent, il est possible que les inhibiteurs de MAO-B à action prolongée, sélectifs et réversibles puissent non seulement soulager les symptômes moteurs parkinsoniens en bloquant la synthèse du GABA astrocytaire, mais également prévenir la neurodégénérescence en réduisant le stress oxydatif. L'apparition des astrocytes réactifs est une caractéristique remarquable non seulement de la PD, mais aussi de nombreuses autres maladies cérébrales, y compris la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les traumatismes crâniens et les AVC \[6331581-7#)\]. Cependant, le rôle de ces astrocytes réactifs a été limité à la neuroinflammation ou au soutien métabolique. Notre étude suggère que l'interaction entre les astrocytes et les neurones via le puissant gliotransmetteur inhibiteur GABA libéré par les astrocytes réactifs est un facteur critique dans la progression de la PD. De plus, nous proposons que cibler et réduire le GABA astrocytaire pourrait être bénéfique pour traiter la maladie. Nous espérons que les recherches futures permettront de découvrir des fonctions auparavant inconnues des astrocytes réactifs dans l'étiologie de diverses maladies cérébrales neuroinflammatoires. Ils aiment vraiment promouvoir leur nouveau composé KDS2010, mais je ne vois pas pourquoi le safinamide ne devrait pas être également utile - également en ce qui concerne l'aspect de la régulation à la hausse de la DAO. Ma question principale ici concernant l'inhibition de la MAO-B : j'aimerais demander votre avis sur ce qui suit en rapport avec ma condition actuelle post-COVID/ME/CFS. Il semble (selon un article d'octobre 2023) que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 peut se lier à et augmenter l'activité de la MAO-B, altérant ainsi l'énergie mitochondriale in vitro. La grande question est de savoir si cela est vrai in vivo. > Le SARS-CoV-2 est associé à des symptômes neurocognitifs qui peuvent persister après la guérison de l'infection initiale. Des preuves émergentes suggèrent que le SARS-CoV-2 pourrait également être lié au parkinsonisme post-encéphalitique (Smeyne et al., 2022), cependant, les mécanismes moléculaires sont encore mal élucidés. L'expression circulante persistante de la protéine S est associée à la COVID-19 post-aiguë (Swank et al., 2023), et la glycoprotéine de pointe peut provoquer des altérations du métabolisme cellulaire qui peuvent contribuer à la neurodégénérescence (Clough et al., 2021; Lei et al., 2021). Ici, nous montrons que la protéine S peut interagir avec et augmenter l'activité de la MAO-B. Nous démontrons également que la glycoprotéine de pointe peut altérer l'énergie bio-mitochondriale, induire un stress oxydatif, perturber la dégradation des mitochondries aberrantes dépolarisées, et augmenter la sensibilité à la mort cellulaire induite par MPTP, qui sont des mécanismes pathophysiologiques courants partagés avec les maladies neurodégénératives. > \[...\] > Une invasion cérébrale substantielle du SARS-CoV-2 est relativement rare, probablement en raison de l'expression faible du récepteur ACE2 dans le cerveau ; cependant, une analyse de la distribution spatiale des bases de données de transcriptome cérébral disponibles publiquement a révélé que l'expression de l'ACE2 est relativement élevée dans des régions cérébrales spécifiques, y compris la substantia nigra (Chen et al., 2021). Le SARS-CoV-2 infecte préférentiellement les astrocytes (Crunfli et al., 2022), qui ont également une expression élevée de MAO-B et contribuent à la pathologie de la maladie de Parkinson (Mallajosyula et al., 2008). Le sous-unité S^(1) du SARS-CoV-2 peut facilement traverser la BHE, entraînant une distribution régionale cérébrale étendue (Rhea et al., 2021). > \[...\] > Il est important de noter que, puisque notre analyse était limitée aux cellules neuroblastome SH-SY5Y avec comme substrat le PEA, l'augmentation de l'activité de la MAO-B doit être vérifiée dans d'autres types de cellules cérébrales et avec d'autres substrats monoamines. L'expression persistante de la glycoprotéine de pointe a été détectée dans la circulation et dans des vésicules extracellulaires enrichies en neurones et en astrocytes après la récupération de la COVID-19 aiguë, et est corrélée avec des manifestations neuropsychiatriques associées au long COVID (Peluso et al., 2022; Swank et al., 2023). > \[...\] > L'altération intrinsèque apparente de la fonction mitochondriale dans les cellules neuronales exprimant la protéine S est cohérente avec les altérations précédemment rapportées de la fonction mitochondriale dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) provenant de patients atteints d'infections par le SARS-CoV-2 (Ajaz et al., 2021; Gibellini et al., 2020), et les cellules endothéliales cérébrales traitées avec la glycoprotéine de pointe recombinante du SARS-CoV2 (Kim et al., 2021). De même, des augmentations induites par la pointe dans la production d'ROS ont également été observées dans des microglies traitées avec la protéine S recombinante (Clough et al., 2021), et la perte de potentiel de membrane mitochondrial induite par une infection par le SARS-CoV-2 a été observée dans plusieurs tissus et différents types de cellules (Ajaz et al., 2021; Romão et al., 2022; Shang et al., 2021). L'examen de la morphologie mitochondriale dans des micrographs électroniques d'astrocytes infectés par le SARS-CoV-2 a également révélé une fragmentation mitochondriale accrue (de Oliveira et al., 2022), démontrant la persistance de mitochondries dysfonctionnelles. > \[...\] > En résumé, nous démontrons que la protéine de pointe du SARS-CoV-2 peut interagir avec la MAO-B et augmenter l'oxydation des monoamines et qu'elle altère la mitophagie, conduisant à une augmentation du contenu en mitochondries aberrantes. Les cellules humaines semblables aux neurones SH-SY5Y exprimant la protéine S avaient également une susceptibilité accrue à la mort cellulaire après un défi avec une neurotoxine parkinsonienne. Ensemble, ces résultats mettent en évidence les mécanismes qui peuvent provoquer la neurodégénérescence induite par le SARS-CoV-2 et les altérations du métabolisme des monoamines. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les inhibiteurs de la MAO-B pourraient être utiles pour prévenir ou atténuer la neurodégénérescence induite par le SARS-CoV-2. Je n'ai malheureusement pas reçu de réponse de leur part concernant ma question sur la possibilité de tester les inhibiteurs de la MAO-B. Le fait qu'il n'y ait pas encore eu d'article de suivi ou d'ECR que j'ai pu trouver, me fait croire qu'ils n'ont pas obtenu de bons résultats et ont décidé de ne pas publier de données négatives. Quoi qu'il en soit, revenons à la théorie : La dysfonction mitochondriale semble être une grande cause de fatigue et de PEM dans le ME/CFS. Ainsi, cet article me suggère une raison pour la fatigue / dysfonction mitochondriale dans le ME/CFS causée par l'infection COVID ? Si la protéine de pointe augmente l'activité de la MAO-B, ce qui altère à son tour les mitochondries, cela pourrait être un agent causatif pour le brouillard cérébral et la fatigue, non ? De plus, l'augmentation du GABA tonique astrocytaire par une augmentation de la MAO-B inhiberait également les neurones dopaminergiques -> peut-être une raison pour le brouillard cérébral ? Si cela est vrai, alors la protéine de pointe du SARS-CoV-2 doit être produite en permanence car je pense que la MAO-B (et donc en complexe avec la pointe) a un turnover d'environ 30 jours (chez les rats) ? Sinon, la protéine de pointe résiduelle d'une infection initiale devrait également être éliminée au fil du temps. Cela suggérerait donc qu'il y a une sorte de réservoir viral produisant suffisamment de protéine de pointe pour des effets significatifs sur le SNC ? Une hypothèse sur le long COVID est en effet la persistance virale, cependant, d'autres scientifiques ne sont pas d'accord. Les cellules gliales semblent être hyperactives dans le long COVID et le ME/CFS - raison potentielle pour laquelle le LDN, en tant qu'inhibiteur apparent du TLR4, aide certaines personnes ? Si elles sont hyperactives et que l'activité de la MAO-B est en outre régulée à la hausse par la protéine de pointe, je pourrais comprendre comment cela pourrait causer des ravages. Dans un modèle murin de la SEP, le safinamide semble protéger les axones et l'activation des microglies et (une étude différente) augmenter le potentiel de pointe dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer tout en surmontant les inconvénients de la sélegiline. > L'action de courte durée de la sélegiline a été précédemment rapportée ^(44)^(,)^(45) et attribuée à l'irréversibilité de son action. Pour tester l'idée de réversibilité, nous avons évalué l'effet de l'administration prolongée d'un inhibiteur réversible de Maob, le safinamide ^(46). Nous avons trouvé qu'une administration de safinamide sur 2 semaines a significativement restauré la probabilité de pointe à une intensité de stimulation de 200 μA chez les souris APP/PS1, même au niveau des souris de type sauvage non traitées, alors qu'une administration de sélegiline sur 2 semaines a commencé à montrer un effet d'usure (Fig. 6a–d). Ces résultats indiquent que, contrairement au traitement par sélegiline, le traitement prolongé avec un inhibiteur réversible montre une efficacité prolongée sur la probabilité de pointe. \[et quelques données sur les échantillons de cerveau humain avec AD et MAO-B\] Ainsi, l'augmentation de l'activité de la MAO-B pourrait également être pertinente in vivo chez les humains (avec AD) et pas seulement chez les rongeurs ou les lignées cellulaires : > Afin d'évaluer l'importance clinique de la production de GABA dans les astrocytes réactifs, nous avons obtenu des échantillons de cerveau du cortex temporal de 11 individus atteints de la maladie d'Alzheimer et de 11 sujets humains témoins (Tableau supplémentaire 3). Le cortex temporal entoure l'hippocampe et est essentiel pour la fonction mnésique en association avec l'hippocampe ^(47). À l'aide de l'anticorps spécifique du GABA, nous avons observé une réactivité immunologique accrue pour le GABA dans l'ensemble du cortex temporal des échantillons provenant d'individus atteints de la maladie d'Alzheimer, par rapport aux échantillons témoins (Fig. 6e). Nous avons observé une augmentation de la réactivité immunologique pour le GABA dans chaque couche du cortex temporal, y compris dans la matière grise et la matière blanche, avec la plus grande augmentation détectée dans la couche périphérique (Fig. 6e). Nous avons ensuite mesuré les niveaux d'expression des ARNm de GFAP et MAOB en effectuant une PCR quantitative en temps réel. Les niveaux d'expression des ARNm de GFAP (Fig. 6f) et MAOB (Fig. 6g) étaient significativement plus élevés chez les individus atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les sujets témoins. Nous avons trouvé une corrélation positive entre l'expression de GFAP et MAOB (Fig. 6h). Conformément au modèle murin, l'immunomarquage a montré une augmentation marquée de GFAP, MAOB et GABA dans les astrocytes réactifs dans les échantillons cérébraux d'individus atteints de la maladie d'Alzheimer (Fig. 6i). Nous pouvons donc conclure que des astrocytes réactifs montrant une augmentation aberrante de MAOB et de GABA sont également présents chez les individus atteints de la maladie d'Alzheimer. La discussion de cet article mérite également d'être lue en général concernant la MAO-B/GABA et les pathologies du SNC. Ce message m'a pris un certain temps à assembler et je suis devenu très fatigué vers la seconde moitié, alors je m'excuse pour le manque de structure à la fin. En résumé : Pensez-vous qu'il y a quelque chose à cette hypothèse ? Si oui, pensez-vous qu'une certaine dose de safinamide pourrait atténuer certains symptômes du syndrome post-COVID ? Les doses de safinamide et l'inhibition de la MAO-B peuvent être trouvées dans cet article où ils couvrent des études pd/pk sur le safinamide - un inhibiteur sélectif et réversible de la MAO-B. Ce sont des études humaines et l'inhibition de la MAO-B ci-dessous semble être mesurée dans le plasma enrichi en plaquettes -> donc ils mesurent l'inhibition de la MAO-B plaquettaire. Comment cela se traduit-il par l'inhibition de la MAO-B dans le SNC, je ne sais pas. Quelqu'un peut-il nous aider ? > Selon Tipton et al. \[18\], l'activité de la MAO-B a été déterminée en incubant de la 14C-phényléthylamine (PEA) dans le plasma enrichi en plaquettes en présence ou en absence de safinamide et en analysant la formation de 14C-PEA par scintillation liquide selon la méthode de La Croix et al. \[19\]. > > Tableau 5 : Inhibition de la MAO-B 28 % d'inhibition à 25 ug/kg 37 % d'inhibition à 50 ug/kg 66 % d'inhibition à 75 ug/kg 75 % d'inhibition à 150 ug/kg 84 % d'inhibition à 300 ug/kg 91 % d'inhibition à 600 ug/kg Merci à tous, et désolé pour ce long message. TLDR : L'activation excessive de la MAO-B peut-elle être liée au post-COVID et, par conséquent, le safinamide pourrait-il être un traitement ?