Je suis en retard, mais mieux vaut tard que jamais, je suppose. Nous savons tous ce qui s'est passé cette semaine avec le communiqué de presse annonçant que CytoDyn annonce la conclusion de la réunion avec la FDA concernant l'étude de phase II de Leronlimab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique à microsatellites stables en rechute ou réfractaire. >"...leronlimab en combinaison avec trifluridine plus tipiracil (TAS-102) et bevacizumab chez des participants présentant un cancer colorectal métastatique (mCRC) CCR5+, microsatellite stable (MSS), en rechute ou réfractaire. >La société a l'intention de procéder à une soumission de son protocole d'étude final à la FDA, à un engagement formel d'une organisation de recherche clinique (CRO) et aux travaux préparatoires associés afin de commencer l'essai proposé. >Cet essai multicentrique randomisé ouvert (1:1) évaluera l'activité antitumorale (via le taux de réponse globale, ORR) de leronlimab à des doses de 350 mg et 700 mg en combinaison avec TAS-102 et bevacizumab chez environ 60 patients atteints de CRC métastatique CRS5+, microsatellite stable (mCRC). >Les patients inscrits à l'essai doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 et avoir reçu un traitement préalable avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan, une thérapie anti-VEGF et, si de type sauvage pour RAS et médicalement approprié, une thérapie anti-EGFR. L'expression tumorale CCR5 sera déterminée par un test d'immunohistochimie (IHC) et le diagnostic de CRC MSS sera confirmé par IHC ou séquençage de nouvelle génération (NGS). >TAS-102 et bevacizumab seront administrés pendant trois semaines de quatre semaines dans un cycle de quatre semaines, et leronlimab (à des doses de 350 mg ou 700 mg) sera administré chaque semaine. L'étude comprendra une phase de sécurité en traitant cinq patients dans le bras de leronlimab à 350 mg avant de commencer l'inscription au bras de leronlimab à 700 mg." ... >Pitt a suivi avec un quelques bons posts:* >"Voici ce que j'ai trouvé. La société pharmaceutique suisse Roche a demandé à retirer son médicament bevacizumab (commercialisé sous le nom d'Avastin) de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé en tant que traitement ophtalmique. >Et Taiho Pharmaceuticals appartient à Otsuka Pharmaceutical, qui est une filiale entièrement détenue d'Otsuka Holdings Co., Ltd. Veuillez consulter les informations sur les relations investisseurs de notre société mère Otsuka Holdings pour les états financiers du groupe Otsuka. >Ainsi, la trifluridine plus le tipiracil (TAS-102) appartient à Otsuka et le bevacizumab est détenu par Roche, qui est la deuxième entreprise pharmaceutique en valeur de marché avec 221 milliards, juste derrière J&J dans le monde. >Pitt ici aussi:* >Donc, après avoir recherché les médicaments de Roche, nous nous alignons et pourrions très bien être une cible de rachat pour renforcer leur portefeuille de médicaments déjà approuvés. N'oubliez pas que tous ces brevets expirent, mais s'ils sont combinés avec leronlimab, cela pourrait les rendre encore meilleurs et prolonger le brevet. >Herceptin (trastuzumab). Herceptin était la première thérapie ciblée HER2 pour le cancer du sein. C'est un anticorps monoclonal. Nous savons que leronlimab est dans l'arène du cancer du sein. Herceptin® (trastuzumab) Traitement du cancer du sein précoce et métastatique HER2-positif. Erivedge® (vismodegib). Utilisations d'Erivedge ® (vismodegib): Traitement du carcinome basocellulaire avancé (métastatique). CellCept est utilisé dans la prévention du rejet d'organes chez les patients recevant une transplantation rénale, cardiaque ou hépatique. C'est un traitement oral. Nous savons que leronlimab est dans la maladie du greffon contre l'hôte. Avastin est utilisé pour le traitement des stades avancés des cancers du sein, colorectal, du poumon non à petites cellules, des reins, des ovaires et du col de l'utérus. C'est la combinaison que nous réalisons. >Enfin*: Genentech a initialement fabriqué le médicament, mais Roche a racheté Genentech pour 46,3 milliards de dollars en 2009. Ainsi, même si Genentech est en Californie, Roche possède le médicament. Encore une fois, Roche est la deuxième plus grande entreprise pharmaceutique au monde en valeur nette, derrière J&J." ... Voici un post intéressant de i_Observer : >"J'adore le site Web de Roche/Genentech. Leurs programmes d'IA/ML et de fabrication sont solides. Il est également à noter que leur siège est à quelques kilomètres de la maison du Dr Jay, et leur disposition de pipeline me rappelle la récente mise à jour du site Web de CytoDyn. Comme je l'ai mentionné dans un post le 26 décembre 2022, gardez un œil sur cette entreprise. Nous sommes en août 2024, et ils continuent d'impressionner. >gene.com/contact-us." ... Maintenant, Jesse nous fournit des découvertes intéressantes : Jesse pourrait penser que CytoDyn a transféré sa technologie de fabrication à Genentech. Beaucoup de ses autres posts pointent de bonnes raisons pour lesquelles Genentech et Roche pourraient devenir le partenaire de CytoDyn dans l'essai mCRC à venir. Étant donné le communiqué de presse de cette semaine, je suis définitivement d'accord. Nous avons été trompés par Keytruda / Merck en pensant que le mCRC se ferait avec un bloqueur de PD-1, mais le PR de cette semaine nous dit que leronlimab est efficace dans le mCRC, mais pas nécessairement avec un bloqueur de PD-1. Le bevacizumab, un inhibiteur VEGF%20is%20a%20potent%20angiogenic%20factor,factor%20for%20vascular%20endothelial%20cells)initialement fabriqué par Genentech sous le nom d'Avastin, appartient maintenant à Roche. Nous savons que bien que leronlimab fonctionne principalement comme un blocage CCR5, il fonctionne également pour inhiber le VEGF de manière indirecte. CytoDyn recherche une synergie dans cet essai de combinaison. Ce n'est pas une recherche de monothérapie. Ainsi, nous pouvons clairement voir grâce à ce récent communiqué de presse que CytoDyn doit être en discussions avec Genentech et/ou Roche. Le simple fait que ces médicaments aient été mentionnés dans le PR, ainsi que la similitude de l'essai proposé de CytoDyn par rapport à l'essai Trifluridine/Tipiracil approuvé par la FDA dans le mCRC de l'année dernière, il devient plutôt clair que les entreprises recherchent une amélioration par rapport à l'essai lié à SUNLIGHT réalisé l'année dernière. Cette combinaison de médicaments est actuellement en concurrence avec Regorafenib de Bayer dans le traitement du mCRC. Certes, Genentech/Roche s'intéresse au traitement des tumeurs stables à microsatellites MSS, qui représentent environ 85 % des tumeurs cancéreuses. Avec l'ajout de leronlimab, cette vaste part du gâteau oncologique devient disponible. Sans leronlimab, ils se limitent à traiter seulement 15 % du gâteau oncologique qui sont les tumeurs à instabilité microsatellite MSI. Le 16 mai 2024, dans la lettre de mai 2024 aux actionnaires, Dr. Lalezari a pris la décision d'abandonner l'essai d'inflammation et d'activation immunitaire en tant que priorité n°1 et de le remplacer par cet essai proposé de mCRC en combinaison avec Trifluridine/Tipiracil et Bevacizumab. Veuillez relire les posts suivants que j'ai écrits immédiatement après le changement de Lalezari, mais cette fois-ci, remplacez Merck et Keytruda par Genentech/Roche et bevacizumab/Avastin : Changing Gears et son complément A Means To An End. Il y a eu une étude murine dans le mCRC menée par MD Anderson. Les résultats ont été partagés avec CytoDyn, mais ne lui ont pas été donnés. CytoDyn est conscient que leronlimab est définitivement efficace contre le mCRC et, par conséquent, CytoDyn a partagé ces résultats murins avec Genentech/Roche. Il existe suffisamment de recherches revues par des pairs concernant le CCR5 dans le mCRC qui renforcent ces résultats murins communiqués et qui ont probablement aidé dans le processus de prise de décision de Genentech/Roche pour participer à cet essai de combinaison. Faites attention, il n'y a pas de bras de seul leronlimab. C'est uniquement un essai de combinaison. Il n'y a pas d'intention d'obtenir l'approbation de leronlimab en tant que monothérapie pour le mCRC à ce moment. L'intention est d'obtenir une thérapie de combinaison, et la thérapie de combinaison pointe vers un partenariat futur. >"“Nous sommes heureux d'avoir reçu les commentaires de la FDA sur notre étude de phase II de leronlimab chez des patients atteints de cancer colorectal microsatellite stable en rechute/réfractaire et restons sur la bonne voie pour commencer notre essai d'oncologie dans les mois à venir. Faire avancer le leronlimab dans l'indication oncologique a été une priorité importante pour notre équipe alors que nous progressons dans le pipeline clinique de CytoDyn,” a déclaré Dr. Jacob Lalezari, CEO." Alors, que cela signifie-t-il ? Cela signifie, jusqu'à présent, que CytoDyn va exécuter et payer l'essai proposé de mCRC. Si l'essai s'avère réussi et améliore significativement l'OS, le PFS et l'ORR, alors, le partenariat pour une phase III se concrétisera où Genentech/Roche prendra en charge l'approbation de leronlimab pour cette indication. Il faut plusieurs mois pour mettre en route l'essai et plus d'un an pour que les résultats de l'OS et du PFS montrent une amélioration significative étant donné que l'OS actuel est de 10,8 mois et le PFS actuel est de 5,6 mois. Cependant, l'ORR, le taux de réponse globale, est un autre animal. Rafraîchissons notre compréhension de leronlimab et du cancer. Mise à jour R&D 12/07/22 : Leronlimab en oncologie - Données cliniques https://preview.redd.it/9j5u113u8wid1.png?width=1280&format=png&auto=webp&s=cd124fdf46846d86df187ca1d1be51da11d2ee79 >52:24: Ainsi, lorsque nous examinons les changements de croissance tumorale par PET/CT, nous voyons des résultats très encourageants ici. Il s'agit de patients ayant reçu -- 12 patients qui ont reçu des scans qui ont ensuite été qualifiés selon les critères RECIST. Et ce que nous pouvons voir, c'est que tous les patients avaient soit une maladie stable, soit au moins une réponse partielle au cours de l'étude. Ce sont des résultats très encourageants. Vous pouvez voir sur la cascade à droite que la vaste majorité des patients est restée dans la plage de maladie stable. >53:00: Au sein de l'oncologie, c'est un indicateur positif que la maladie ne s'aggrave pas par rapport à un sous-groupe de patients, les tumeurs rétrécissaient certainement. https://preview.redd.it/fmm7s1r59wid1.png?width=1280&format=png&auto=webp&s=398498027256f7fddc1728f3bb1a34745c9e471b >53:15: Lorsque nous examinons les patients de l'étude de phase Ib/II et que nous les découpons par la dose reçue, encore une fois, vous pouvez voir que la majorité des patients ont réellement vu des réductions de leurs tumeurs. Certains des patients ont effectivement arrêté le carboplatine et sont restés sur leronlimab en tant qu'agent unique pendant un certain temps. Fait intéressant, les patients ont eu les plus grandes réductions dans le changement MAX de leur taille tumorale. https://preview.redd.it/9uo5t2re9wid1.png?width=1280&format=png&auto=webp&s=757ac7a2c4f9acfc7b9e7a5fa15732b3bd8359bb >53:51: Et enfin, ce que je vais présenter ici avant de montrer les données sur le cancer colorectal provient d'une présentation d'affiche lors de la conférence AACR plus tôt cette année. Donc, cela a examiné les changements dans les cellules tumorales circulantes qui ont été associées -- ou peuvent être considérées comme un substitut pour la progression de la maladie. Et ce que vous pouvez voir ici, c'est que la survie sans progression pour les patients ayant reçu au moins une dose de leronlimab, ils avaient -- et ceux qui avaient une absence ou une diminution des cellules tumorales circulantes (dans les deux cas), avaient une tendance à avoir une meilleure survie que ceux qui avaient une augmentation des CTC. Et de même, nous avons vu une tendance similaire sur la courbe de survie globale. >54:46: Ce n'est pas surprenant. D'autres agents qui examineraient un découpage similaire en termes de CTCs verraient un effet semblable. Lorsque nous examinons également les cellules tumorales associées, nous voyons une tendance similaire vers une meilleure survie lorsque les cellules tumorales associées diminuent dans les mesures sanguines périphériques. https://preview.redd.it/edckzf7l9wid1.png?width=1280&format=png&auto=webp&s=7c668098b6775ca41a9aea017f31c471cfc77daf >56:12: Je veux maintenant montrer juste un peu de données sur -- à partir des patients de CRC de l'étude en basket, où nous avions un total de 6. https://preview.redd.it/0jw54qgq9wid1.png?width=1280&format=png&auto=webp&s=ca695b633f841c3066a59c3fc94202caaf90cb4d >55:22: Ainsi, lorsque nous regardons à nouveau leur croissance tumorale à travers les spyre grams et les graphiques en cascade, nous n'avions ici que 6 patients. Mais comme vous pouvez le voir, tous restent dans la gamme de maladie stable et beaucoup obtiennent effectivement des réponses partielles au cours de la courte étude. Et l'un d'eux n'avait effectivement aucune lésion mesurable sur le PET scan lors du suivi. Le reste a vu soit une maladie stable soit des réponses partielles. Comment le Taux de Réponse Globale (ORR) est-il mesuré ? RECIST v1.1 (Critères d'Évaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides) est un ensemble standardisé de critères utilisés pour mesurer la réponse tumorale au traitement dans les essais cliniques. Il aide à déterminer à quel point un traitement fonctionne en fournissant un moyen cohérent d'évaluer les changements de taille tumorale et l'apparition de nouvelles lésions. # Aspects Clés de RECIST v1.1 : 1. Lésions Cibles : Tumeurs sélectionnées pour la mesure, généralement jusqu'à cinq au total, avec pas plus de deux par organe. * Réponse Complète (CR) : Disparition de toutes les lésions cibles. * Réponse Partielle (PR) : Diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles. * Maladie Progressive (PD) : Augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, ou apparition de nouvelles lésions. * Maladie Stable (SD) : Ni rétrécissement suffisant pour qualifier pour PR ni augmentation suffisante pour qualifier pour PD. 2. Lésions Non Cibles : Toutes les autres lésions non sélectionnées comme lésions cibles, évaluées qualitativement. * Évaluées pour CR, non-CR/non-PD (maladie stable) ou PD basées sur des changements de taille ou l'apparition de nouvelles lésions. 3. Nouvelles Lésions : Apparition de nouvelles lésions indiquant une progression de la maladie. # Application de RECIST v1.1 dans l'Essai SUNLIGHT : Dans l'essai SUNLIGHT, RECIST v1.1 a été utilisé pour mesurer l'efficacité de la combinaison de Trifluridine/Tipiracil avec Bevacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les critères ont été appliqués pour : * Évaluer la Réponse Tumorale : L'essai a mesuré les changements de taille tumorale au cours du temps pour classer les réponses des patients en catégories comme CR, PR, SD ou PD. * Déterminer le Taux de Réponse Globale (ORR) : L'ORR, un résultat clé de l'essai, était basé sur le pourcentage des patients ayant atteint soit un CR soit un PR selon RECIST v1.1. L'utilisation de RECIST v1.1 a permis une évaluation standardisée de la réponse tumorale, facilitant les comparaisons entre groupes de traitement et contribuant à l'évaluation globale de l'efficacité de la thérapie combinée​. Dans les essais cliniques utilisant les critères RECIST v1.1, le diamètre des tumeurs est mesuré à l'aide de techniques d'imagerie telles que des scans CT (tomodensitométrie) ou IRM (imagerie par résonance magnétique). Voici comment le processus fonctionne : # 1. Sélection des Lésions Cibles : * Scans de Base : Avant le début du traitement, des scans de base sont réalisés pour identifier et mesurer les lésions cibles. Ce sont les plus grandes et mesurables des tumeurs, jusqu'à un maximum de cinq lésions au total, avec pas plus de deux par organe. * Mesure : Le plus long diamètre (LD) de chaque lésion cible sélectionnée est mesuré sur des images axiales (transversales) provenant des scans CT ou IRM. La somme de ces diamètres pour toutes les lésions cibles est enregistrée comme la somme de base. # 2. Scans de Suivi : * Imagerie Suivante : Pendant et après le traitement, des scans de suivi sont réalisés à intervalles réguliers pour mesurer les mêmes lésions cibles. * Comparaison : Les diamètres mesurés lors du suivi sont comparés aux mesures de base. La somme des diamètres de chaque scan de suivi est comparée à la somme de base pour évaluer la réponse tumorale au traitement. # 3. Évaluation de la Réponse : * Réponse Complète (CR) : Si toutes les lésions cibles disparaissent, la réponse est classifiée comme CR. * Réponse Partielle (PR) : Si la somme des diamètres diminue d'au moins 30 % par rapport à la base, elle est classifiée comme PR. * Maladie Stable (SD) : Si le changement dans la somme des diamètres ne répond pas aux critères pour PR ou PD (maladie progressive), la réponse est considérée comme SD. * Maladie Progressive (PD) : S'il y a au moins une augmentation de 20 % de la somme des diamètres, ou si de nouvelles lésions apparaissent, la maladie est classifiée comme PD. # Outils et Techniques : * Précision : Les logiciels d'imagerie modernes aident à mesurer les diamètres tumoraux avec une grande précision, et ces mesures sont généralement vérifiées par des radiologues ou des oncologues. * Reproductibilité : L'utilisation de protocoles d'imagerie standardisés garantit que les mesures sont cohérentes et reproductibles à travers différents points temporels et sites d'essai. L'utilisation de ces mesures précises est cruciale pour déterminer avec précision à quel point un traitement fonctionne et pour prendre des décisions concernant la poursuite, l'ajustement ou l'arrêt d'une thérapie en fonction de la réponse tumorale. >L'utilisation de RECIST v1.1 a permis une évaluation standardisée de la réponse tumorale, facilitant les comparaisons entre groupes de traitement et contribuant à l'évaluation globale de l'efficacité de la thérapie combinée​. >L'essai de phase 3 SUNLIGHT, qui a évalué la combinaison de Trifluridine/Tipiracil avec Bevacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique, a rapporté un taux de réponse globale (ORR) de 6,9 % pour la thérapie combinée. Ce taux de réponse inclut des réponses partielles observées chez les patients, et bien qu'il soit modeste, la thérapie combinée a tout de même montré des améliorations significatives de la survie globale et de la survie sans progression par rapport à Trifluridine/Tipiracil seul​ (Cancer Network)​ (OncData). Cette découverte indique que le traitement actuel de Trifluridine/Tipiracil avec Bevacizumab n'augmente pas drastiquement la rétrécissement de la tumeur (mesuré par le faible ORR de seulement 6,9 %), mais il offre toujours un bénéfice de survie de 10,8 mois OS et 5,6 mois PFS pour les patients atteints de cancer colorectal avancé et réfractaire au traitement. Combien plus haut l'ajout de leronlimab augmentera-t-il l'ORR ? Certainement, nous savons d'après les graphes ci-dessus que leronlimab réduit les tumeurs. Nous savons qu'il le fait à la fois dans les tumeurs des types MSI et MSS. C'est-à-dire les tumeurs à instabilité microsatellite et les tumeurs stables à microsatellite. Ce que je dis, c'est que leronlimab augmentera considérablement l'ORR. Mais à quelle vitesse ? En regardant les graphes ci-dessus, il semble qu'il réduit la taille de la tumeur en trois mois, et maintient cette taille réduite, et pour certains, il pourrait réduire complètement les tumeurs. Ainsi, cela suggère qu'à partir de sept mois à compter de maintenant, en mars/avril 2025, nous pourrions avoir un résultat concernant le nouvel ORR. C'était une très bonne idée que Dr. Lalezari ait décidé de mesurer l'ORR et non l'OS ou le PFS, car en mesurant l'ORR, le résultat de l'essai de phase II peut être connu beaucoup plus tôt. Si tout ce que leronlimab a besoin de faire est d'améliorer l'ORR, le taux de réponse global de l'essai SUNLIGHT de 6,9 % à probablement plus de 33 % (c'est mon hypothèse, mais je pourrais peut-être sous-estimer si quoi que ce soit), alors une étude de phase III et un futur partenariat sont dans le sac. À partir de là, leronlimab serait développé pour approbation par Genentech/Roche pour cette indication de mCRC. Je pense que si Genentech/Roche voit que l'ORR est amélioré par une telle amélioration stupéfiante, ils devraient vraiment vouloir poursuivre l'essai de phase III subséquent. C'est ainsi que je vois les choses se dérouler. Genentech/Roche a de bons résultats en ce qui concerne l'OS et le PFS, mais pas en ce qui concerne l'ORR. Leronlimab est un spécialiste pour obtenir une réponse rapide, en trois mois. Il réduit la taille des tumeurs, et il agit sur les tumeurs dépendantes de CCR5, et cet essai de phase II ne sera mené que sur des tumeurs dépendantes de CCR5. De plus, je soupçonne que l'OS et le PFS augmenteront également, mais il n'est pas nécessaire de savoir de combien pour passer à la phase III. >"...étude de phase II qui examinera la sécurité préliminaire et l'activité de leronlimab en combinaison avec trifluridine plus tipiracil (TAS-102) et bevacizumab chez des participants atteints de CCR5+, cancer colorectal métastatique à microsatellite stable (MSS), en rechute ou réfractaire (mCRC)."* Encore quelques mois, ~début novembre, je devrais deviner, et nous aurons le début de cet essai de phase II proposé. Quelques mois après cela, nous devrions connaître le Taux de Réponse Global ORR et j'attends un résultat supérieur à 33 %. Si cela se produit, il n'y a que des perspectives positives à venir pour CytoDyn, au milieu du printemps 2025. Peut-être que CytoDyn n'aura même pas de rôle dans l'essai de phase III à part fournir le leronlimab. Peut-être que cela pourrait être géré de manière à être sous licence. Il y a plusieurs façons de former un partenariat. Je pense que les résultats vont être incroyables, voire convaincants. Je pense que cela conduit à un gros contrat, mais il sera entre les mains d'entreprises avec de grandes poches, Genentech et Roche. Apparemment, inhiber uniquement le VEGF n'était pas suffisant, mais ils savaient quoi faire à propos de leur problème et Dr. Lalezari aussi. Tout cela a progressé depuis cette lettre aux actionnaires de mai, lorsque le changement de priorité n°1 a été effectué. Tout cela a été mis en place, préparé, ce qui mène à un contrat très important. Nous allons garder un œil sur cela pour voir comment cela continue de se dérouler. Je voulais juste documenter les nouvelles récentes telles que je les vois et merci beaucoup à Pitt, i_Observer et Jesse que j'ai cités. Merci également à tous sur ST et Investor's Hangout d'où j'extrais de précieux petits morceaux d'information.